一個嚴肅的科普——近期被刷屏首款人類CAR-T腫瘤療法的產業化之路

最新 09-02

你有被刷屏嗎？2017年8月31日，諾華（Norvartis）公司用於治療急性淋巴性白血病（ALL）的CAR-T療法Kymriah被FDA批准上市，成為人類歷史上批准的首款CAR-T療法和首款基因療法！

近日，腫瘤細胞治療領域同時發生了兩件大事：

2017年8月28日，丙肝神葯的化葯公司吉利德（Gilead）花119億美金收了免疫治療生物葯公司Kite。上一次，吉利德的收購，人類幾乎完勝丙型肝炎，挽救了千萬人的生命。

2017年8月31日，FDA官網宣布，批准諾華的CAR-T療法（Kymriah Tisagenlecleucel，曾用名CTL019）上市，治療罹患B細胞前體急性淋巴性白血病（ALL），且病情難治，或出現二次及以上複發的25歲以下患者。值得一提的是，這是人類歷史上批准的首款CAR-T療法，也是在美國境內，FDA批准的首款基因療法！這標誌著CAR-T療法作為一種全新的腫瘤治療辦法是可行的。

這兩個事件標誌著人類與腫瘤的戰爭進入了全新時代。

一、腫瘤細胞免疫治療、CAR-T是什麼？

「腫瘤免疫療法、魏則西事件、PD-1/PD-L1、CAR-T、幹細胞治療……」是不是傻傻分不清？下面一張圖來一目了然。

圖1 腫瘤免疫治療分類

資料來源：根據公開資料整理，廣證創投

註：2016年4月爆發的「魏則西事件」將腫瘤免疫治療推到風口浪尖，但魏則西接受的是早年已在美國失寵的DC-CIK療法，而非我們今天的主角CAR-T療法。「PD-1/PD-L1」是目前最成功的腫瘤免疫治療靶點，截止2017年8月31日，全球已有五個藥品上市，國內也有15個申報臨床。

CAR-T療法，即「嵌合抗原受體（ChimericAntigen Receptor）-T細胞」技術，是當前最為活躍的轉基因過繼性免疫細胞療法，就是把識別腫瘤細胞特異靶點的功能基因（源於抗體叫CAR-T）通過基因工程方法（相當於體外基因治療，應用慢病毒Lentivirus、逆轉錄病毒retrovirus或 mRNA電轉）改造患者的T淋巴細胞，讓T細胞能夠識別腫瘤細胞，成為腫瘤特異性T細胞用於腫瘤治療。CAR理論上不存在「治療什麼腫瘤」的概念，而在於「這種腫瘤有沒有這個靶點」，只要靶點存在，就有治療可能。

程序大致是採集患者外周靜脈血，在 GMP 實驗室內分離外周血單個核細胞，在多種細胞因子誘導下，大量擴增出具有高效抗瘤活性的免疫效應細胞，再通過靜脈、皮內注射、介入等回輸到患者體內，達到增強患者免疫功能和殺傷腫瘤細胞的目的。

圖2 CAR-T療法過程

資料來源：公開資料

二、各路豪強紛紛出擊，美企領跑全球，中企諸侯混戰

除諾華的Kymriah（Tisagenlecleucel）獲FDA批准上市之外，許多新興的生物製藥企業Juno、Kite隨後跟進，先後針對CD19開發出相關CAR-T細胞。截至2017年8月31日，在clinicaltrials.gov網站上以「Chimeric Antigen Receptor Tcell」為關鍵詞檢索，全球共有213項關於CAR-T的臨床試驗研究（受關鍵字影響不一定準確），中美處於第一梯隊，中國共有106項臨床試驗。

表1 國內外主要CAR-T產品開發情況列表

資料來源：公開資料整理，廣證創投

對國內外主要CAR-T產品開發企業進行分析（未包含TCR-T療法、細胞儲存、技術服務等領域企業），可知國外企業主要是全球製藥巨頭或上市公司，研髮型CAR-T多數在納斯達克上市，可以獲得較好的資本支持。相比之下，國內上市公司大多通過合資或參股方式涉足CAR-T領域，獨立研發的企業僅一家西比曼在納斯達克上市，另一家新三板企業康愛生物掛牌至今僅累計融資2600萬元，其餘大多為資本實力有限的非公眾公司，融資難度相對較大。由於CAR-T的研發耗資巨大，而國內大多企業融資渠道有限，尚需資本市場充分支持。

三、腫瘤細胞治療的阿喀琉斯之踵

1、安全性：CAR-T療法的安全問題主要體現在細胞因子風暴和脫靶毒性。1）細胞因子風暴是CAR-T一個最主要的不良反應，由於T細胞在短時間內殺死大量的腫瘤細胞導致腫瘤細胞內細胞因子釋放，引起機體出現發熱或發燒、肌痛、低血壓、呼吸衰竭等癥狀、嚴重時有生命危險。而針對CAR-T細胞回輸引起的細胞因子風暴，臨床上利用IL-6受體拮抗藥物Actemra（通用名tocilizumab）能夠緩解。因此，FDA批准諾華Kymriah上市的同時，也擴展了輝瑞IL6抗體Actemra標籤用於控制細胞因子風暴。2）CAR-T抗原的靶向性非常強，當腫瘤細胞和正常細胞含有相同抗原時，CAR-T細胞無法區分，從而對表達相應抗原的腫瘤細胞和正常細胞都具有攻擊性，即脫靶毒性。

2、實體瘤效果差：實體瘤在發展進程中，能夠在體內形成一個微環境，將腫瘤細胞保護的非常嚴密，T細胞很難歸巢到腫瘤位置，因此治療效果差。但現在一些第四代CAR-T技術對實體瘤也呈現一定效果，Kite的KITE-718正處於I期臨床試驗招募中。

3、個性化的標準化：CAR-T作為一種個性化治療，需要對每個病人進行特定的治療，因此也造成治療價格過高和療效不確定性。尤其是療效的不確定性，可能在某些患者身上能夠發生奇蹟，而在另一些患者身上卻毫無反應。因此，如何將CAR-T治療流程標準化是未來這種療法能否大規模應用於臨床造福患者的首要任務。國內目前基本無法做到在院內進行規範和標準的CAR-T細胞製備，好一點的CAR-T公司一般是自己建立GMP生產中心，通過冷鏈向國內各地方醫院運輸，因此就需要公司與醫院合作建立一套從轉基因慢病毒構建、轉染到CAR-T細胞生產的完善質控流程。CAR-T 的質量控制成本往往要佔到CAR-T細胞製備的50%以上。

4、治療價格昂貴。諾華方面表示稱為Kymriah的定價為47.5萬美元。CAR-T療法價格昂貴的首要原因在於前期巨額的研發成本，這也是所有創新葯價格昂貴的共因；另一個重要原因則是 CAR-T 的個性化因素。CAR-T 細胞製備時間較長，過程個性化、定製化，無法實現規模化供應。

四、國內監管政策演變

由於免疫細胞治療屬於新興治療方法，全球各國家/地區對其監管態勢不同，具體如下表所示。國內關於免疫細胞治療的政策經歷過幾次重大變化：

1、在2009年之前較嚴，屬於CFDA監管，需要按照藥品申報流程來申報，獲得臨床批件；

2、2009年開放，原衛生部將免疫細胞治療列入第三類醫療技術範疇，允許自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術在臨床上應用；

3、2015年更開放，衛計委取消對第三類醫療技術臨床應用准入審批，改為加強事中事後監管；

4、2016年趨嚴，魏則西事件敲響警鐘，衛計委要求細胞免疫治療須停止應用於臨床治療，而僅限於臨床研究，細胞免疫治療終於帶上了緊箍咒。

5、現在趨於正常化，2016年12月CFDA下屬CDE發布關於《細胞製品研究與評價技術指導原則》(徵求意見稿)的通知後，業內正規的研髮型企業很多開始按照生物製藥的評審要求，來進行相應的改變。

表2：部分國家/地區免疫細胞治療相關管理法規政策列表