《自然》：抑制毒癮？「大」點更有效！

最新 09-25

作者：Dex 夏廠長

編輯：明天

「聖戰藥丸」，或者，「聖戰興奮劑」，是西方媒體對酚乙茶鹼和類似藥物的代稱[2]。對大多數人而言，芬乙茶鹼的名字或許比較陌生，但它與大名鼎鼎的安非他明和「冰毒」（即甲基苯丙胺）同屬於苯丙胺類神經興奮劑。

近年來，中東地區消費了全球三分之一的芬乙茶鹼或類似的藥物。據估計，在沙烏地阿拉伯12-22歲的各類嗑藥青少年中，有約40 %對芬乙茶鹼成癮[3, 4]。一方面，敘利亞的武裝分子將制毒販毒作為重要的資金來源，進一步提高了芬乙茶鹼的產量和全球貿易[3, 5-9]；另一方面，中東衝突地區的武裝派別會使用安非他明、甲基苯丙胺和芬乙茶鹼當作獎勵來「提升士氣」[10-14]。這種合成、走私與濫用芬乙茶鹼及其類似物的現象也被西方媒體冠以「藥物恐怖主義」[10, 15]。

從芬乙茶鹼分子式可以看出，它的結構中一半是茶鹼（類似咖啡因的物質），另一半就是安非他明。在藥物化學中將芬乙茶鹼這種「雙料」結構的藥物稱為「孿葯」。雙料化合物芬乙茶鹼的神經興奮作用機制目前仍有爭議。某些研究認為它能直接作用於不同的中樞神經系統靶點（比如多巴胺轉運體，腺苷受體等）；而有些研究認為，芬乙茶鹼只是一種前體藥物，進入體內後經過代謝才會產生多種具有活性的組分，分別發揮作用。

芬乙茶鹼的分子式（中間一行）和它在體內的代謝途徑，代謝物中包括安非他明和茶鹼； 1-芬乙茶鹼；2-安非他明；6-茶鹼；8-FEN（半抗原）。圖片來源：參考文獻[1]

近日，來自美國的研究者設計並製造了一種針對芬乙茶鹼及其類似物的疫苗，並在《自然》（Nature）雜誌上發表了他們的研究成果[1]。簡單來說，這種疫苗的研究設計思路是——通過增加小分子神經興奮劑的「塊頭」，來觸發人體的自身免疫系統，識別這些增大了的小分子興奮劑，併產生相應抗體。

那麼，該如何增大小分子化合物的「塊頭」呢？一種常用辦法是將小分子化合物與載體蛋白結合在一起，形成大分子複合物。在針對酚乙茶鹼的研究中，小分子化合物是連接了戊二酸酐的芬乙茶鹼（FEN），載體蛋白是懸浮在血淋巴內而不附著於細胞的血藍蛋白（KLH），結合之後獲得的就是FEN-KLH疫苗。

芬乙茶鹼疫苗FEN-KLH的合成路徑。圖中1是芬乙茶鹼， 8是FEN。圖片來源：參考文獻[1]

理論上，增大了「塊頭」的疫苗分子能觸發免疫反應。免疫反應產生的特異性抗體再與藥物分子結合，就能阻止藥物進入中樞神經系統，進而產生中樞神經興奮效果[16]。研究者通過動物實驗評估FEN-KLH疫苗的特徵和作用效果，成功地在注射了疫苗的小鼠體內檢測到疫苗產生的抗體。這些抗體能將大量的藥物「抓住」，「留」在中樞神經系統之外，讓這些藥物無法在小鼠體內產生作用效果。[1]

給實驗小鼠注射FEN-KLH疫苗後，小鼠體內產生了特異的抗體，隨後注射芬乙茶鹼會被抗體結合，從而不能進入中樞神經系統發揮作用。製圖：Dex

隨後的一系列藥效學體內實驗結果證明，FEN-KLH疫苗在實驗動物中能夠明顯減弱芬乙茶鹼的作用效果。小鼠注射FEN-KLH疫苗後，產生的抗體可以有效結合隨後注射的酚乙茶鹼，削弱芬乙茶鹼導致的興奮活動狀態以及興奮過度的焦慮。[1]

這種利用特定載體蛋白增大化學小分子「塊頭」製備而成的疫苗，還可以用來研究混合物（藥物及其代謝產物）各種組分。這種方法被研究人員命名為「DISSECTIV」法。除了應用於動物體內實驗，這種疫苗技術也可以用於其他成分組學的研究。比如，在天然產物化學研究中，可以運用DISSECTIV技術研究混合物中各組分的藥效作用。這次對酚乙茶鹼的實驗結果就顯示，芬乙茶鹼產生的藥效主要來自代謝產物安非他明，代謝產生的茶鹼也有一定的協同作用，但作為母體的芬乙茶鹼自身其實並不會直接對神經系統產生作用。[1]

DISSECTIV法研究示意圖，圖中實線標識物表示已知的化學物質，虛線表示待考察的化學物質。分別使用特定的疫苗作用，來明確藥理效應A-E的產生機制。藥理效應A和B分別由兩種已知的化學物質單獨作用產生，效應C由兩種化學物質共同作用產生，效應D由未知化學物質單獨作用產生，效應E由一種已知化學物質和未知化學物質共同作用產生。圖片來源：參考文獻[1]

類似的方法和思路在其他毒品疫苗的研發實驗中也出現過。比如，近年來在美國本土因為濫用造成極高死亡率的阿片類藥物（例如海洛因、嗎啡、杜冷丁……）。此前曾有報道稱研究者同樣使用KLH蛋白，設計製備了海洛因-KLH疫苗。實驗發現，這些疫苗不僅在動物實驗中成功減弱了海洛因藥效，還不會影響正常的生理過程[16]。

同時，疫苗不會像一些常規脫癮藥物那樣在脫癮治療的過程當中增加大鼠自主服藥的次數【注】。研究者推斷，疫苗或許可以減少實驗動物對藥物的依賴，而這意味著疫苗可能能夠「逆轉」動物的成癮[16]。海洛因-KLH疫苗的研究者指出，目前此類疫苗在大鼠體內能夠維持有效達2~3個月[17]。換句話說，這類KLH疫苗具有應用潛力，或許可以用於成癮者的治療，預防毒品的傳播。

由於KLH抗原蛋白尚未被允許用於臨床人體實驗，目前還難以預計其抗體產生的實際水平和持續時間，但此項研究給治療成癮性神經興奮藥物成癮帶來了一線曙光。

【注】一些常規的脫癮藥物（如美沙酮）的作用機理是以一種弱活性的物質去佔據海洛因等物質的作用位點，減低或者阻止海洛因等毒品的作用。在使用大鼠進行實驗時，因為毒品的作用被這些脫癮藥物抑制，為了達到和原來相同的效果，大鼠會成倍增加自主服用海洛因[17]。做個粗暴的類比，這就有點像《暮光之城》中愛德華向貝拉解釋吸血鬼對人類鮮血的渴望，「……我的家族選擇捕獵動物去代替人類，但這就像是一個人藉由豆腐和豆奶而生活，這些食物不能充分滿足饑渴的感覺，但大多數時候這讓我們足以抵禦誘惑。」[18]實驗中的大鼠只是沒有抵禦住誘惑而已。