Cell：被「忽視」的DNA序列，竟負責啟動免疫細胞的發育

「自然是如此的奇妙！「——加州大學聖地亞哥分校生物科學系教授Cornelis Murre略帶感慨的說道。

不久前，正是Cornelis Murre和他的團隊，通過分析小鼠的基因組發現，非編碼區負責改變DNA的三維結構，從而促使啟動子和增強子精準地結合。

業內人士熟知，啟動子（Promoter）位於基因上游區域，是控制基因表達的「開關」，負責調控基因轉錄起始時間和表達程度。增強子（enhancer）是強化轉錄起始的DNA序列，必須與啟動子配對才能實現「強強聯合」。

但是在物理距離上，啟動子和增強子常常相隔較遠，它們是如何響應彼此的呢？如果這些元素不同步易引發白血病、淋巴瘤等疾病，這背後有哪些機制呢？

此次，Cornelis Murre和他的團隊以免疫系統發育為切入點，在被忽視的DNA片段中找到了答案！

DN2a T 細胞發育成DN2b T細胞的示意圖。這一發育過程由非編碼DNA序列調控，當該序列發生缺陷，DN2a T 細胞將無法正常發育，從而易引發白血病、淋巴瘤等疾病。（圖片來源：加州大學聖地亞哥分校）

此前，已有研究證實增強子Bcl11b負責調控T細胞的發育。Cornelis Murre和團隊發現，在發育的T細胞中，Bcl11b增強子會從核纖層轉移至核內部。

那麼，影響增強子改變定位的調控因子是什麼？他們進一步發現，這是一段非編碼序列ThymoD（thymocyte differentiation factor，胸腺細胞分化因子）。當ThymoD缺陷時，小鼠體內的T細胞發育會受阻，從而易引發淋巴惡性腫瘤。

正是基於這樣的事實，Cornelis Murre教授判定——ThymoD會改變DNA的三維結構，從而促使啟動子和增強子精準地結合！

他還將這一機制描述為「牽引線」——增強子、啟動子各佔兩端，當線連成環，兩基因元件就結合在一起了，並定位在某一特殊位置。一旦增強子和啟動子分開，它們會被牽引著重新定位，從而促進免疫系統的構建。

ThymoD序列通過改變增強子Bcl11b的核定位和三維結構，從而調控免疫系統的發育、抑制白血病和淋巴瘤的發展。（圖片來源：加州大學聖地亞哥分校）

「我們認為基因組是一種非結構化的序列。但是事實上，我們發現它是一種被高度結構化和設計過的。我們最新發現的機制，允許增強子和啟動子在精準的時間點、在三維的結構里找到彼此。有意思的是，這一切都是精心策劃的。」 Cornelis Murre教授解釋道。

當這種機制失效，T細胞發育會發生故障，從而易引發淋巴瘤和白血病等疾病。而且，這一機構不僅僅影響正常的T細胞發展，還在某種程度上調控腫瘤抑制性。

參考資料：

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