里程碑！美德兩科研機構同時獨立發現誘發多發性硬化的特定腸道微生物｜科學大發現

微生物和人類杠上了。

毋庸置疑，微生物影響人類的健康這一觀念越來越深入人心。然而，寄居在人體的數千種微生物總量與我們體內的細胞數量幾乎一樣多，具體到每一種微生物與人體健康之間的關係，依舊鮮為人知。近年來，越來越多的科學家開始尋找與每一種疾病有關的微生物。在他們看來，如果能找到跟疾病直接相關的微生物，那麼我們就能找到治療疾病的方法。

近期科學家已經有一些重磅發現，例如，他們發現了引起腸炎的特定微生物，找到了與漢族人肥胖有關的腸道微生物，還找到了促進腸癌和胰腺癌耐葯的微生物。這些新發現不僅解釋了疾病或者耐藥性發生的原因，也為疾病的治療提供了全新的思路。

然而，這類新發現並不是那麼容易，所以每發現一個與疾病有關的特定微生物都顯得彌足珍貴。近日，來自德國馬克斯普朗克研究所和美國加州大學洛杉磯分校的兩個研究團隊，分別獨立發現了促進多發性硬化發展的特定菌株[1]。多家科技媒體表示，「酸奶又可以多治一種疾病了」。當然，這是一句玩笑話，不過這也說明，一部分多發性硬化的治療可能變得簡單了。

多發性硬化是一種影響中樞神經系統的自身免疫性疾病，全世界範圍內有250萬人在遭受疾病的困擾，亞洲地區發病率約為十萬分之五。在患者體內，神經纖維外面的保護殼——髓鞘被免疫系統「錯認」為病原體而遭到攻擊，受損乃至脫落。神經纖維失去了保護，神經信號不能正確傳導，這就導致了一系列病症。患者們表現出肌無力，大小便失禁，記憶力下降，聽力、吞咽和咀嚼功能逐漸喪失等癥狀，最終可能導致殘疾。

上：正常神經纖維以及外側包裹的髓鞘

下：多發性硬化患者的神經纖維，髓鞘受損，神經纖維暴露在外

至於病因，研究者們普遍認為，多發性硬化的發病是由基因和環境共同影響的。這也就是說，多發性硬化高危人群本身就是有一些基因缺陷的，這會讓免疫系統錯誤地把髓鞘認成敵人，在受到某些特殊的環境影響，比如吸煙、減少光照、病毒感染[2]之後，免疫系統受到刺激失衡，他們就會發病。

腸道微生物和免疫系統的關係就不用奇點糕多說了，這些數以萬億計的「看不見的客人」參與維持免疫系統的正常功能，一旦菌群組成發生了改變，穩態被打破，免疫系統就很可能出現異常，引發自身免疫反應[3]。然而，每種自身免疫疾病對應的具體菌株，研究人員目前還知之甚少。

菌群結構穩定，促進炎症的免疫細胞（輔助T細胞，Th）和抑制炎症的免疫細胞（調節T細胞，Treg）的比例平衡（A），體內免疫水平正常，人體就保持健康。促進炎症的菌種增加（B）或抑制炎症的菌種減少（C），Treg和Th數量失衡，導致了發病[3]。

為了更了解多發性硬化，研究者們建立了一種具有基因缺陷的動物模型，稱為實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型（EAE），EAE動物會自發地發展出與多發性硬化類似的癥狀，目前被認為是多發性硬化最理想的動物模型。值得一說的是，EAE小鼠在無菌環境下培養是不會發病的，但一旦給它們接種了糞便樣本，即使當中不含病原體，它們也很快就會發展出多發性硬化癥狀[4]。這也一定程度上說明腸道微生物和多發性硬化發病有關。

這次，加州大學的研究者比對了71對健康人和多發性硬化患者，篩選到了三種具體的細菌——多發性硬化患者糞便中，醋酸鈣不動桿菌（Acinetobater calcoaceticus）和嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）兩種細菌的數量有明顯上升，吉氏副擬桿菌（Parabacteroids distasonis）則有所下降。（以下為了描述簡便，統稱為不動桿菌、阿克曼氏菌和副擬桿菌）

當與健康人的免疫細胞共培養，這三種菌都分別表現出了對免疫細胞分化的影響。不動桿菌能減少調節T細胞（Treg）的分化，增加輔助T細胞1（Th1）的分化；而阿克曼氏菌增加Th1分化的作用更加明顯；副擬桿菌則能夠顯著增加Treg的分化。

正常情況下，免疫系統內Th1激活免疫反應，Treg抑制免疫反應，二者平衡保持免疫系統的正常機能。在多發性硬化患者中，不動桿菌和阿克曼氏菌的升高帶來了Th1細胞的增加，副擬桿菌的降低則讓Treg細胞減少。天枰向Th細胞傾斜，免疫系統過分活躍，自身免疫反應也就隨之而來。

把這三種菌移植給健康的小鼠，研究者們也觀察到了它們對免疫細胞分化的影響。不過小鼠畢竟和人類還是有區別，阿克曼氏菌的作用並不像在細胞實驗中那樣明顯。

當研究人員直接將多發性硬化患者的糞便移植給模擬多發性硬化的小鼠後，與移植了健康人糞便和無菌小鼠糞便的對照組相比，實驗組的表現出的病症明顯更嚴重。這也直接說明了，腸道微生物是推動多發性硬化發展的因素。

紅色為移植了MS患者糞便的小鼠，藍色為健康人糞便對照組，灰色為無菌小鼠糞便對照組。可見實驗組疾病癥狀的評價分數遠高於兩個對照組

不過大家也知道，光是單個菌種的發現可能沒太大說服力，畢竟腸道微生物那麼複雜，構成上稍稍的一點差異或許就會帶來不同的結果。而腸道微生物的構成又受遺傳[5]、生活方式[6]等因素的影響，宿主的年紀、接受過的治療、神經系統的情況[7]都是可能的變數。

為了盡量排除這種差異帶來的影響，德國馬克斯·普朗克研究所的研究者挑選了34對同卵雙胞胎，每對雙胞胎都是一人患病一人健康。他們基因型相對相似、生長環境又一樣，那麼他們之間的腸道微生物差異可能就是患病的關鍵。

前一項研究的成果在此得到了印證。多發性硬化患者的糞便樣本中，阿克曼氏菌有明顯升高。當給模型小鼠移植了糞便樣本，12周後，它們的發病率幾乎是對照組的三倍，並且在它們體內檢測到了明顯的白細胞介素（IL-10）的降低。IL-10是一種細胞因子，能抑制Th1細胞應答，是目前公認的炎症與免疫抑制因子。也有研究顯示，多發性硬化患者體內IL-10水平的升高能緩解疾病癥狀[8]。

黃色為移植了多發性硬化患者糞便樣本的小鼠的發病率

黑色為移植了健康雙胞胎糞便樣本的小鼠的發病率

這次科學家們找到了與多發性硬化相關的具體腸道菌種，探究了每種細菌對免疫細胞的具體影響，更難得的是兩個團隊不同角度的研究可以相互印證，這無疑給相關領域的專家們打了一針強心劑。來自東華盛頓大學的免疫學教授Javier Ochoa-Reparaz評論，這兩項研究提供了「令人興奮的新證據」，證實了一些腸道微生物會抑制關鍵的抗炎分子，與其他的遺傳、環境因素共同觸發多發性硬化[1]。

不過這兩項研究都還存在著一些共通的問題：首先，兩項研究的樣本量都比較小；其次，糞便樣本中的微生物群體不一定能夠完全代表腸道微生物；再次，小鼠的免疫反應也與人類的不盡相同。兩項研究的作者也表示，目前還需要更多的研究，來找到影響免疫細胞的具體分子機制。

從1993年第一個多發性硬化藥物上市至今，FDA已經批准了14種藥物，但它們大多造價高昂。今年3月剛獲批的B細胞靶向葯Ocrevus每年的治療費用高達65000美元，這對於很多家庭來說都是難以承受的。奇點糕想，鑒於一些腸道微生物治療已經開展的如火如荼，那麼如果拿到了腸道微生物是推動多發性硬化發生髮展的「實錘」，或許科學家們就能夠在這方面做一些文章，為患者帶來新的治療希望。

參考資料：

[1]http://www.sciencemag.org/news/2017/09/gut-microbes-could-help-trigger-multiple-sclerosis

[2] Simon KC, Munger KL, Ascherio A (2011) XVI European Charcot Foundation lecture: Nutrition and environment: Can MS be prevented? J Neurol Sci 311:1–8.

[3] Lee YK, Mazmanian SK (2010) Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptive immune system? Science 330:1768–1773.

[4] Berer K, et al. (2011) Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination. Nature 479:538–541.

[5] Goodrich JK, et al. (2014) Human genetics shape the gut microbiome. Cell 159: 789–799.

[6] Goodrich JK, Davenport ER, Waters JL, Clark AG, Ley RE (2016) Cross-species comparisons of host genetic associations with the microbiome. Science 352:532–535.

[7] Sampson TR, Mazmanian SK (2015) Control of brain development, function, and behavior by the microbiome. Cell Host Microbe 17:565–576.

[8] Beebe AM, Cua DJ, de Waal Malefyt R (2003). "The role of interleukin-10 in autoimmune disease: systemic lupus erythematosus (SLE) and multiple sclerosis (MS)". Cytokine & Growth Factor Reviews. 13 (4–5): 403–12. PMID 12220553. doi:10.1016/S1359-6101(02)00025-4.

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