結直腸癌肝轉移的治療進展

《中華消化外科雜誌》2016年2月第15卷2期

【摘要】肝轉移是結直腸癌患者最主要的死亡原因，多學科團隊診斷與治療模式已成為結直腸癌肝轉移規範化診斷與治療的首要模式。通過對肝轉移患者精準分期和分子分型，實現個體化的治療。術前肝動脈聯合腫瘤區域動脈灌注化療，以及術中門靜脈灌注化療可減少Ⅲ期結直腸癌患者術後肝轉移的發生。結直腸癌肝轉移行手術切除已為所有學者所接受，並可輔以微創外科治療。手術切除的適應證已擴展至肝內外腫瘤全部切除、切緣陰性、肝臟儲備功能足夠即可。原發灶和肝轉移灶同期切除手術安全可行，但是否行新輔助化療仍有爭議。對於不可切除的肝轉移，可實施轉化治療使肝轉移灶轉為可切除，對於無法轉化不可切除的結直腸癌肝轉移，需要積極綜合治療以控制疾病的進展。

結直腸癌是全球常見的惡性腫瘤之一，發病率逐年升高，位居惡性腫瘤第3位。肝臟是結直腸癌轉移最主要的靶器官，約50％的結直腸癌患者會發生肝轉移，其中約25％的患者在初診時即伴有肝轉移。肝轉移也是結直腸癌患者的主要致死原因。近年來，結直腸癌肝轉移的治療發展迅速，患者預後顯著改善。 瘤全部切除、切緣陰性、肝臟儲備功能足夠即可。原發灶和肝轉移灶同期切除手術安全可行，但是否行新輔助化療仍有爭議。對於不可切除的肝轉移，可實施轉化治療使肝轉移灶轉為可切除，對於無法轉化不可切除的結直腸癌肝轉移，需要積極綜合治療以控制疾病的進展。

多學科團隊診斷與治療模式應用於結直腸癌肝轉移

隨著醫學的發展進步，臨床學科逐漸分化，專業化程度越來越高，專科醫師已成為大型醫院的主力。然而結直腸癌肝轉移屬於全身性疾病，局部或單一系統的診斷與治療都是不恰當的，難以取得滿意的療效。多學科團隊(multi-disciplinary team，MDT)診斷與治療模式則改變了這一現狀。結直腸癌肝轉移MDT主要由放射科、病理科、普通外科、肝臟外科、腫瘤內科和放療科等專科組成。MDT將各相關專科有機結合，在發揮優勢的同時，避免了單一專科的局限性，為患者提供全面系統的診斷與治療服務。MDT不僅是醫療模式的創新，更是以人為本治療理念的體現。結直腸癌肝轉移患者的病情因人而異，千差萬別，在病程的不同時期，也有不同的特點。MDT以患者為中心開展診斷與治療，具有極高的實時性與針對性。患者和家屬參與討論，充分表達了自己的意願，有助於制訂最適合患者的診斷與治療方案。目前，歐洲臨床腫瘤協會(ESMO)結直腸癌共識和我國《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南(V2013)》均推薦，結直腸癌肝轉移患者的最佳診斷與治療方案需由MDT討論決定。

結直腸癌肝轉移的精準分期

結直腸癌肝轉移病情複雜，不同患者預後差異較大。傳統的分期難以準確反映疾病的特徵和轉移情況，無法有效指導治療策略的制訂和治療方案的選擇。英國一項納入了114 155例結直腸癌患者的研究結果顯示：3 116例接受了肝轉移灶切除術患者的5年生存率與III期患者的5年生存率相當，而未接肝轉移灶切除術的IV期患者5年生存率僅為9％。因此，對結直腸癌肝轉移進行精準分期，制訂個體化的治療策略尤為重要。

ESMO結直腸癌共識為患者個體化診斷與治療提供了重要依據。ESMO共識針對病情，將患者分為4個不同組別，設定了不同的治療目標：

(1)0組患者：肝轉移灶初始R0可以切除，這類患者的治療目的是通過手術使其最終獲得治癒機會。

(2)1組患者：肝轉移灶初始不可切除，但經過一定的治療有望轉為R0切除，且全身情況能夠接受高強度的治療和轉移灶的切除手術。這類患者的治療目的是最大限度地縮小腫瘤體積和(或)增加剩餘肝臟體積。

(3)2組患者：肝轉移灶可能始終無法切除，同時又快速進展(或有快速進展的風險)和(或)伴有相關癥狀，但全身情況允許接受較高強度的治療。該亞組患者的治療目的是儘快獲得縮小腫瘤體積的治療效果，控制疾病進展。

(4)3組患者：肝轉移灶可能始終無法切除，但並無癥狀或快速進展風險，或伴有嚴重合併疾病無法進行高強度治療。該亞組患者的治療目的是阻止疾病的進一步進展。通過對患者的分組，明確各組不同的治療目的，給予患者最合適的治療方案。

而ESMO共識的分組仍不夠精準，0～3組進行分層治療尚不能完全反映臨床實踐：1組和2組患者之間，2組和3組患者之間差異不甚明顯。2015年ESMO對共識進行了更新，指出結直腸癌肝轉移患者一線治療的決策需以腫瘤特徵、患者特徵及治療特徵為驅動因素，將初始治療分為臨床「適合」「不適合」和臨床「不適合」但可以從治療中獲益這3大類。

臨床「適合」進一步細分為：

(1)轉移灶明顯可切除。

(2)以細胞數減少或腫瘤縮小為治療目標。

(3)以疾病控制為治療目標。該共識同時指出：進行結直腸癌肝轉移診斷的同時應開展完整的RAS (KRAS：外顯子2、3和4；NRAS：外顯子2、3和4)和BRAF基因突變分析，以便於MDT團隊提供最佳診斷與治療決策。

結直腸癌肝轉移的精準預防

肝轉移的預防一直是結直腸癌診斷與治療領域的難點。即使接受規範化手術及術後輔助治療，仍有15％～25％的患者會發生肝轉移。這部分患者肝臟術前多存在影像學檢查無法發現的「微轉移灶」，而原發灶術後，全身化療時肝臟內有效藥物濃度較低，肝臟微轉移灶內的腫瘤細胞將迅速增殖。既往的研究結果顯示：肝動脈灌注化療比全身化療更能提高肝轉移灶的反應率，該治療方法較單用全身化療更能降低肝轉移灶術後患者的複發和延長患者無瘤生存時間；而肝動脈灌注化療用於預防結直腸癌術後肝轉移的研究鮮有報道。筆者單位率先開展了「術前肝動脈聯合區域動脈灌注化療治療結直腸癌」的前瞻性隨機對照研究，其結果顯示：與全身化療比較，術前肝動脈聯合區域動脈灌注化療顯著降低Ⅲ期結直腸癌患者術後肝轉移的發生率(28.4％vs.20.6％)和提高術後3年總生存率(75.7％vs.87.7％)。筆者單位牽頭開展的多中心前瞻性隨機對照研究結果顯示：術前肝動脈聯合區域動脈灌注化療可降低Ⅲ期結直腸癌患者的5年累計肝轉移發生率(25％vs.11％)和提高5年總體生存率(64％vs.75％)。這一系列結果顯示：術前肝動脈聯合區域動脈灌注化療預防結直腸癌術後肝轉移切實有效。

術後輔助化療能夠預防結直腸癌患者的複發和轉移，但由於患者術後恢復情況等影響，術後輔助化療有時難以按時開始。開始輔助化療的時間每延長4周，術後轉移複發的風險將增加14％。術中門靜脈化療能夠在不增加相關併發症的前提下前移首次輔助化療時間，這能顯著提高肝臟中的藥物濃度，預防結直腸癌患者術後的遠處轉移。筆者單位開展了「術中門靜脈化療聯合術後輔助化療」的前瞻性研究，其結果顯示：與術後輔助化療比較，術中門靜脈化療聯合術後輔助化療在不增加術後併發症的情況下，顯著降低Ⅲ期結直腸癌患者3年的遠處轉移發生率(22.7％vs.12.7％)和提高3年的無瘤生存率(75.6％vs.85.2％)

結直腸癌肝轉移的精準治療

4.1 可切除的結直腸癌肝轉移治療

對於初始可切除的結直腸癌肝轉移患者，首選手術治療。然而，由於腫瘤數量、位置、大小，不可切除的肝外轉移灶以及患者肝臟儲備功能等因素的影響，僅10％～20％的患者肝轉移灶在初診時即可達到R0切除。隨著外科技術和重症監護技術的發展，目前結直腸癌肝轉移的可切除標準已經拓展。(2)充足的剩餘肝臟體積，同時性肝轉移患者術後剩餘肝臟體積≥50％，異時性肝轉移術後剩餘肝臟體積≥30％。(3)保留肝臟解剖功能，即剩餘肝臟有很好的入肝與出肝血流和膽汁引流。一項納入530例行手術切除的結直腸癌肝轉移患者的研究結果顯示：拓展結直腸癌肝轉移手術適應證後，在不增加手術併發症的前提下，肝轉移灶的R0切除率顯著提高(25.1％vs.35.1％)。

對於肝轉移灶可切除的結直腸癌患者，同期手術可以避免二次手術打擊，儘早開始術後輔助治療，降低總住院費用。曾經許多學者認為同期手術可能會增加術後併發症發生率，但近年來隨著外科手術的發展，肝切除的併發症發生率和死亡率逐步下降。Yin等進行的一項Meta分析結果提示：結直腸癌肝轉移患者原發灶和轉移灶同步切除術後併發症發生率明顯低於分步切除，同步切除與分步切除術後患者5年生存率比較，差異無統計學意義。

微創外科在結直腸癌的手術治療中快速發展，腹腔鏡手術已經成為結直腸癌手術的標準方案。與傳統的開腹手術比較，腹腔鏡手術能促進患者術後胃腸道功能的恢復，縮短住院時間，不影響長期生存。腹腔鏡肝臟手術也是安全可行的。一項納入8項研究超過600例結直腸癌肝轉移患者的Meta分析結果顯示：腹腔鏡肝轉移灶切除術的5年無瘤生存率和總體生存率與開腹肝轉移灶切除術相當，且具有患者併發症少和住院時間縮短的優勢。

達芬奇機器人手術系統的引入進一步促進了微創外科的發展。達芬奇機器人手術系統的術野顯示清晰，操作安全穩定，尤其適用於狹小空間內的複雜血管臟器解剖。一項納入29項研究共537例患者的Meta分析結果顯示：達芬奇機器人手術系統肝臟手術最常用於肝臟的楔形切除和肝段切除，中轉率為5.59％，術後併發症發生率為11.36％；進一步的分析結果提示：達芬奇機器人手術系統患者術中出血、住院時間以及術後併發症發生率與腹腔鏡手術患者比較，差異均無統計學意義Ⅲ。目前，達芬奇機器人手術系統與腹腔鏡手術比較，尚未體現出足夠的優勢，但隨著臨床數據的積累和達芬奇機器人手術系統的更新換代，達芬奇機器人手術系統的未來令人期待。

對於初始可切除的結直腸癌肝轉移，治療爭議主要在於是否應常規行新輔助化療。術前新輔助化療具有提高肝轉移灶完整切除率，縮小肝切除術的範圍，治療微轉移灶，提供化療方案敏感性測試，識別進展期疾病，節省無效治療，延長無進展生存時間等作用。EORTC 40983研究結果顯示：圍術期FOLFOX化療雖不能延長肝轉移灶初始可切除患者的總生存時間，但可以顯著延長無瘤生存時間。然而，Adam等分析了1 471例單個可切除的異時性結直腸癌肝轉移患者的資料，其結果顯示：新輔助化療並不影響患者的總體生存時間和無瘤生存時間。因此，異時性肝轉移是否能從新輔助化療中獲益，仍有待於進一步研究。

4.2 結直腸癌肝轉移轉化治療

部分肝轉移灶初始不可切除的患者，在進行一系列轉化治療後，肝轉移灶會顯著縮小，從而獲得手術機會。對於這類患者，其治療目標是最大程度縮小腫瘤，最佳的治療策略是選用最有效的誘導化療方案，獲得最佳反應率，並盡量縮短療程。大量臨床結果顯示：兩葯化療聯合靶向藥物治療可能是最有效的方案。對於RAS全野生型患者，FIRE-3研究進行FOLFIRI／FOLFOX交叉對照分析時顯示：西妥昔單克隆抗體聯合化療方案比貝伐單克隆抗體聯合化療方案在縮小腫瘤方面更有效。一項納入2 014例轉移性結直腸癌患者的Meta分析結果顯示：對於RAS全野生型患者，一線接受西妥昔單克隆抗體治療組的腫瘤客觀反應率(OR=1.46，95％CI：1.13-1.90)及患者總生存率(HR=0.77，95％CI：0.63～0.95)顯著高於接受貝伐單克隆抗體組。筆者單位開展的一項前瞻性的隨機對照研究結果顯示：對於肝轉移灶初始不可切除的KRAS野生型的結直腸癌患者，採用標準化療聯合西妥昔單克隆抗體方案可以顯著提高肝轉移灶的轉化切除率(25.7％vs.7.4％)和延長患者的總體生存時間(30.9個月vs21.0個月)。因此，對於RAS全野生型患者，推薦細胞毒雙聯化療聯合EGFR抗體治療方案。

近年來，多項研究結果提示：貝伐單克隆抗體聯合多種化療方案，都可以改善轉移性結直腸癌患者的腫瘤反應率和總體生存情況，並且KRAS突變狀態對貝伐單克隆抗體聯合FOLFOX或FOLFIRI的療效沒有影響。需要注意的是：細胞毒三聯化療方案(FOLFOXIRI)無論是否聯合貝伐單克隆抗體都具有較高的反應率和轉化切除率，但化療毒性也顯著增加。因此，對於RAS基因突變的患者，推薦細胞毒雙聯化療聯合貝伐單克隆抗體作為首選治療方案，三葯聯合化療±貝伐單克隆抗體可作為備選的「誘導」治療方案。

轉化治療過程中，手術時機的選擇尤為重要，因為術前化療周期越長，手術的風險越高，術後的併發症也越多。因此，需要MDT討論，決定最佳治療的時間窗，一旦轉化成功應儘早行手術治療。

4.3 不可切除的結直腸癌肝轉移綜合治療

對於肝轉移灶無法轉化不可切除的患者，最佳的治療方案應是選擇積極的綜合治療，控制疾病進展。對於RAS基因野生型的患者，細胞毒兩聯化療聯合抗EGFR靶向治療是首選，因為該聯合方案起效更早，尤其適用於有腫瘤相關癥狀的患者。FIRE.3研究的最新報道顯示：一線方案接受化療聯合西妥昔單克隆抗體治療進展後改用化療聯合貝伐單克隆抗體組患者的無進展生存和總生存時間，顯著高於一線方案接受化療聯合貝伐單克隆抗體治療進展後改用化療聯合西妥昔單克隆抗體組。一線方案接受標準化療聯合西妥昔單克隆抗體治療進展後的患者，二線方案能否繼續接受西妥昔單克隆抗體治療備受爭議。有研究結果顯示：結直腸癌細胞在西妥昔單克隆抗體治療下會造成KRAS基因突變，繼而形成獲得性耐葯。然而，2015年ESMO公布的一項Ⅱ期臨床研究結果顯示：KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA均為野生型的患者一線方案接受FOLFIRI聯合西妥昔單克隆抗體治療進展後，二線方案使用FOLFOX聯合西妥昔單克隆抗體組患者的中位無進展生存時間較單用FOLFOX組顯著延長(6.9個月vs.5.3個月)。

對於RAS基因突變型患者，推薦細胞毒兩聯化療聯合貝伐單克隆抗體治療方案。一線方案接受標準化療聯合貝伐單克隆抗體進展後的患者，二線方案仍可繼續接受貝伐單克隆抗體治療。一項納入820例一線接受標準化療聯合貝伐單克隆抗體治療後進展的轉移性結直腸癌患者的Ⅲ期前瞻性多中心隨機對照研究結果顯示：一線方案使用貝伐單克隆抗體進展後的患者，二線方案化療+貝伐單克隆抗體較單用化療顯著延長患者的中位生存時間(11.2個月vs.9.8個月)。

對於肝轉移灶不可切除的患者，也可選擇全身化療聯合局部治療。

由於缺乏前瞻性的隨機對照研究的證據，RFA在結直腸癌肝轉移治療中的地位備受爭議。2015年ASCO公布了CLOCC研究的長期隨訪結果，其結果顯示：RFA聯合全身化療的中位總生存時間(45.6個月vs.40.5個月)和中位無進展生存時間(16.8個月vs.9.9月)較化療組顯著提高。選擇性內放療通過肝動脈將放射活性微球經導管注入肝內，這些微球選擇性靶向作用於轉移性肝癌組織，可有效控制肝轉移灶的進展。2015年ASCO就SIRFLOX研究進行了報道，其結果顯示：對於不可切除的結直腸癌肝或肺轉移患者，選擇性內放射治療聯合全身化療，較單用全身化療顯著延長中位無進展生存時間(20.5個月vs.12.6個月)。積極治療後轉移灶穩定的患者，可考慮在最初的聯合化療方案的基礎上進行「維持」治療。例如，對於初始選擇的FOLFOX+貝伐單克隆抗體方案可降級為氟尿嘧啶+貝伐單克隆抗體治療。最新的Ⅲ期研究結果表明：與不進行維持治療比較，使用氟尿嘧啶+貝伐單克隆抗體的維持治療，儘管不能提高總體生存率，但能顯著改善無進展生存率(11.7個月vs.8.5個月)和患者生命質量。因此，對於該組患者推薦積極的綜合治療。

結語

結直腸癌肝轉移的診斷與治療進展迅速，治療方案日益增多，這需要臨床醫師在臨床工作中不斷實踐學習，積极參与MDT討論，對患者實施個體化的治療方案，改善患者的生存情況。

轉自：消化科空間

關注消化界，每天精彩不斷！

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！

本站內容充實豐富，博大精深，小編精選每日熱門資訊，隨時更新，點擊「搶先收到最新資訊」瀏覽吧！

請您繼續閱讀更多來自 消化界 的精彩文章: