腸道菌群對終末期肝病患者營養和代謝的作用

作者單位：030031山西大學附屬醫院消化科（姚佳，原麗莉）；首都醫科大學附屬北京佑安醫院(段鍾平)

人體腸道內存在數量龐大、結構複雜的菌群，彼此之間相互作用，相互制約，處於動態平衡狀態，直接參与人體的消化、營養吸收、能量供應等諸多方面，對宿主的健康和營養起重要的作用。目前，關於腸道菌群與肥胖的關係研究較多，而關於腸道菌群與營養不良的研究相對較少。在終末期肝病患者往往存在營養不良，而易引起嚴重的後果。本文闡述腸道菌群對於終末期肝病患者營養狀況的影響和可採取的干預措施。

1 腸道菌群對宿主營養和能量代謝的影響

在動物模型的研究中，給予正常大鼠和無菌大鼠相同的高熱量、高脂飲食，發現正常大鼠體型明顯變胖，而無菌大鼠的體型無明顯的變化。進一步研究發現，在相同的餵養條件下，給予無菌大鼠分別移植肥胖、正常或消瘦大鼠的糞便，其體型會發生與之相應的變化[1]。可見，腸道菌群對宿主的營養和能量代謝發揮重要的作用。

1.1腸道菌群對碳水化合物代謝的影響當攝入食物後，大多數營養物質在小腸被分解代謝，供給宿主能量和營養物質，而剩餘宿主自身不能消化分解的碳水化合物如植物多糖，則隨著胃腸蠕動進入結腸。結腸內有豐富的細菌，將不能消化、分解的碳水化合物轉化為代謝終產物，如短鏈脂肪酸(SCFA，包括乙酸、丙酸和丁酸），其中丁酸對於宿主的能量供給、細菌生長繁殖及腸上皮細胞的發育有重要作用[2]。在我國人群中，被認為「腸道菌群的功能性核心類群」的9個菌屬均具有產生SCFA的能力，其中8個為厚壁菌門（Firmicutes），分別為考拉杆菌屬（Phascolarctobacterium）、羅氏菌屬（Roseburia、Blautia、Faecalibacterium、梭菌屬（Clostridium、Subdoligranulum、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）和糞球菌屬（Coprococcus）；1個為來自擬桿菌門（Bacteroidetes）的擬桿菌屬（Bacteroides）[3]。具體到種水平，典型的研究為多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron），發現其可在糖原不足的情況下分解多糖，為宿主和腸道菌群提供額外的能量[4]。

1.2 腸道菌群對蛋白質代謝的影響相對於碳水化合物，人體的腸道菌群對蛋白質作用的研究較少。但是，在反芻動物（如奶牛）的研究中，腸道菌群對蛋白質的影響是顯而易見的，它們進食無蛋白或低蛋白的食物經過腸道菌群的作用產生機體所需要的氨基酸[5]。在人類的研究中，由於微生物合成氨基酸很難被檢測，但是一些研究通過同位素示蹤技術，發現人體循環血液中20%賴氨酸和蘇氨酸由腸道菌群產生[6]。同樣有研究表明，人體腸道微生物同樣可以產生亮氨酸供機體利用[7]。這些研究相對較為初步，但是可以說明腸道微生態和蛋白質代謝之間的關係密切。

1.3腸道菌群對脂肪代謝的影響在大鼠模型，無菌大鼠和正常大鼠在相同的飼養條件下，正常大鼠的體脂肪量比無菌大鼠多增加42%[8]，說明腸道菌群可促進宿主脂肪的增加。其涉及的機制可能包括：腸道菌群可以通過影響膽汁酸的形成和腸道轉運時間影響脂質吸收。而且，腸道菌群可以將複雜多糖轉化為SCFA，而SCFA是肝臟合成脂質的基礎物質。此外，有研究表明，腸道菌群可以抑制腸粘膜中血管生成素樣4蛋白的表達，從而增加脂蛋白酶活性，促進脂肪組織中甘油三酯的儲存[9]。

2肥胖和營養缺乏對腸道菌群的影響

2.1 肥胖與腸道菌群腸道菌群在肥胖發病過程中發揮重要作用。早期一項研究結果顯示，肥胖與人體腸道菌群中Firmicutes和Bacteroidetes的相對丰度變化相關。肥胖人群相對於消瘦人群腸道含有更高的Firmicutes丰度和更低的Bacteroidetes丰度[10]。進一步研究發現，通過控制飲食，肥胖人群的腸道菌群中Firmicutes和Bacteroidetes的相對丰度發生改變，即Firmicutes丰度下降，Bacteroidetes丰度升高[10]。相反，給予大鼠高脂高熱量飲食誘導肥胖，發現相反的改變，即Firmicutes丰度升高，Bacteroidetes丰度下降。為什麼Firmicutes豐富高的腸道菌群易於形成肥胖？ 近年來研究發現肥胖人群的腸道菌群從食物中獲取熱量的能力更強[11]，以致於無菌大鼠在移植了肥胖人群的糞便後，會變得肥胖，而移植了消瘦人群的糞便，則體型會變瘦。

2.2 營養缺乏與腸道菌群與營養過剩造成肥胖相反，一些疾病中由於營養攝入降低，而導致營養不良。關於營養缺乏和腸道菌群的研究相對較少。在大鼠模型中發現，禁食24小時，Firmicutes減少，Bacteroidetes增加，但菌群丰度無明顯差異[12]。進一步發現，在禁食狀態下，正常大鼠的腸道菌群促進肝臟的生酮作用，而無菌大鼠的酮體生成明顯降低。相似的研究發現，延長大鼠的禁食時間，同樣可以增加Bacteroidetes的百分比[13]。這些研究結果與營養過剩形成肥胖模型的結果相反。進一步說明，當營養缺乏時同樣會引起腸道菌群的變化。

3 終末期肝病患者的營養狀況與腸道菌群

由於終末期肝病患者食慾降低、飲食限制等因素易於形成營養不良，而且營養不良與併發症的發生以及病死率密切相關[14]。從前面介紹的知識中，我們已經明確腸道菌群和營養物質吸收密切相關。

3.1 腸道菌群結構與功能變化對肝硬化患者營養狀況的影響肝臟和腸道在解剖和功能上存在密切關聯，形成「肝腸軸」。目前，許多研究已經表明肝硬化及肝衰竭患者存在菌群紊亂[15, 16]。相對於健康志願者，肝硬化患者腸道菌群在門水平，Bacteroidetes比例下降，變形菌門（Proteobacteria）和梭桿菌門（Fusobacteria）比例增加[17]。進一步進行了肝硬化患者腸道菌群功能層面上分析，發現肝硬化和正常對照之間存在明顯的基因丰度差異。主要涉及33個顯著差異的基因，都是涉及營養物質代謝過程的功能基因，如氨基酸合成和代謝、脂類代謝、輔因子合成代謝、核酸代謝等,較正常對照組明顯減少[18]。另外，研究提示涉及SCFA產生的功能基因信號強度在肝硬化組中均有下降[18]，從而說明肝硬化患者的腸道菌群改變降低了營養物質的產生和代謝水平，可能影響肝硬化患者的營養狀況。

3.2 腸道菌群移位對肝硬化患者營養狀況的影響在肝硬化患者，由於門脈高壓、腸道動力障礙的因素，常常引起腸道菌群移位到腸腔外以及結腸的細菌移位至小腸[19]。在我們的研究中，肝硬化患者易發生小腸細菌過生長，並且與肝硬化患者的營養不良獨立相關。小腸是營養物質吸收的主要場所[20]。當小腸內的細菌明顯增加時，一方面常常引起腹脹、腹痛以及腹瀉等消化道癥狀，另一方面，影響碳水化合物和脂肪的吸收，特別是脂溶性維生素的吸收，而且會增加腸道的炎症反應。此外，過多的細菌會競爭性地吸收營養物質[21]。另一項研究表明，肝硬化患者的腸道滲透性增加，而且與肝硬化患者的營養狀況密切相關[22]，說明肝硬化患者腸道菌群的種類以及位置發生改變都會影響其營養狀況。因此，對於肝硬化患者的營養狀況的評估，應該考慮到腸道菌群的影響。

4 針對腸道菌群應採取的改善終末期肝病患者營養狀況的措施

4.1 飲食在一項評估腸內營養對大鼠腸道微生態影響的研究中，研究者將大鼠隨機分為6組，接受正常飲食、全腸外營養以及不同比例的腸內腸外營養。結果發現，正常飲食與全腸外營養的大鼠腸道菌群有明顯的差異。在門水平，擬桿菌門在全腸外營養組中明顯增加。當供給20%腸內營養，發現擬桿菌門明顯低於全腸外營養組，而且更加接近正常飲食組的大鼠。同時發現全腸外營養的腸道菌群移位率明顯高於正常飲食組，並且隨著腸內營養比例的增加，菌群移位率降低[23]。同樣，有研究表明腸內營養缺失的患者易形成腸粘膜屏障功能喪失[24]。因此，腸內營養對於恢復腸道菌群及功能有重要的作用。

4.2 藥物由於肝硬化患者存在門脈高壓，也普遍存在腸道黏膜滲透性增加及腸道菌群移位。在一項研究中，給予非選擇性β受體阻滯劑心得安治療5周, 肝靜脈壓力梯度下降20%或絕對值下降12 mmHg，同時降低肝硬化患者腸道黏膜滲透性及腸道菌群移位也得到一定程度的改善。雖然研究中未直接觀察到非選擇性β受體阻滯劑對營養狀況的影響，但是通過十二指腸粘膜活檢發現十二指腸絨毛萎縮情況得到改善，根據以上結果推測可能對營養狀況改善有一定的作用[25]。

另外一項研究選取 20例伴有輕微型肝性腦病的肝硬化患者，口服利福昔明8周，雖然治療前後腸道微生態的組成無明顯差異，但是進一步通過分析微生物、血漿中代謝產物、認知能力之間的關係，發現利福昔明通過微生物腸桿菌科（Enterobacteriaceae）,紫單胞菌科（Porphyromonadaceae）以及擬桿菌科（Bacteroidaceae）影響產氨的氨基酸，從而提高認知水平。研究者得出結論，利福昔明雖不改變腸道菌群的組成，但通過改變腸道微生態相關聯的代謝物，從而改善肝性腦病[26]。

4.3 益生菌在動物模型中，給予營養不良的肝移植大鼠包含雙歧桿菌和乳桿菌的益生菌可部分恢復腸道菌群以及改善腸道的屏障功能[27]。在早期的一項研究中，採用細菌培養的方式，發現亞臨床肝性腦病患者糞便中大腸桿菌和葡萄球菌顯著增加，給予輕微型肝性腦病患者益生菌（包含乳酸桿菌）治療30天，發現可以降低大腸桿菌和葡萄球菌，同時增加雙歧桿菌，並且改善血氨的濃度。這些數據說明，益生菌可改善肝硬化的腸道菌群，從而有可能改善營養狀況及代謝。當然，關於益生菌、益生元等微生態製劑仍需進一步深入研究，從而更加精確地改善患者狀況。

4.4 糞菌移植近年來，關於糞菌移植技術的研究逐步增加，但在肝病方面的研究還比較少。一項個案報道發現肝性腦病患者和糞便供給者的腸道菌群組成存在明顯的差異，給予肝性腦病患者糞菌移植後，肝性腦病患者的腸道菌群組成向糞便供給者的腸道菌群組成靠攏，維持了7周，並且發現糞菌移植後，患者的認知功能和血氨水平得到改善[28]。糞菌移植是一項新技術，在炎症性腸病、治療艱難梭菌等方面取得一定的效果。在肝病，特別是在終末期肝病患者的研究較少，需要進一步的研究去探討其利弊。

綜上所述，腸道菌群對於人體的營養和代謝有重要作用。一方面，對於終末期肝病患者營養狀況的評估，增加腸道菌群的評估，有可能為改善患者狀況提供有益的信息。另一方面，關於腸道菌群與肥胖的研究，認為肥胖患者的腸道菌群更易從食物中獲取熱量。在早先的研究中，肥胖者和營養缺乏者的腸道菌群在門水平呈相反狀況，而在終末期肝病患者，由於各種因素易發生營養不良，而影響患者生活質量及生存狀況。那麼，給我們的提示，如果終末期肝病患者的腸道菌群是以易獲取食物熱量的菌群為主，那麼是否可能使患者受益？當然這個猜想需要更多的研究去探索。最後，腸道菌群檢測為終末期肝病患者的營養狀況評估和干預提供了新的方法和思路，需要更多的研究去證實和探索。

本文選自《實用肝臟病雜誌》

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