權威解讀：腸道微生物與人體健康到底有什麼關係？

1. Hepatology：藥物傷肝？可能跟腸道菌群有關係

DOI: 10.1002/hep.29327

藥物會在肝臟被各種酶分子分解變成代謝物隨後通過排泄途徑以糞便和尿液的形式排除，除此之外藥物還會在腸道細菌的作用下發生化學反應，這是一條非常重要的途徑但是經常被忽視。在一項新研究中，科學家們發現腸道菌群可能會選擇性的改變藥物的分解過程，這會引起一些病人發生藥物誘導的肝損傷，服用藥物以後產生意想不到的副作用。對該過程的發現和了解將有助於開發新的策略改善藥物治療效果減少藥物副作用。

在這項研究中，研究人員對一種叫做tacrine的阿爾茨海默病治療藥物進行了研究，這種葯無可能引起肝臟損傷。「腸道微生物對藥物命運的影響只在市場上的一小部分藥物中進行過研究。目前還不太清楚腸道菌群對於不同病人服用同一種藥物產生的應答差異到底有何貢獻。了解病人對藥物治療的應答差異具有重要的臨床意義，也為藥物開發和病人病情管理提出了重要挑戰。」文章作者Eric Chan教授這樣說道。

研究人員發現受藥物誘導肝損傷影響的大鼠會經歷一個叫做「增強型腸肝循環」的過程，意思就是膽汁中排泄的藥物代謝物會被腸道細菌重新變成藥物並被腸道再次吸收。研究人員發現在發生藥物誘導肝損傷的大鼠腸道中，與藥物重新轉變過程有關的某一種特定細菌會有更高的丰度。如果使這種細菌失去活性，肝臟的損傷就會減輕。

這項研究首次證實了肝腸微生物群體會對tacrine造成的肝臟損傷產生影響。雖然只對tacrine這一種藥物進行了研究，這一發現也會對分析其他藥物的副作用有重要啟示。

2. Sci Rep：吃魚油讓你的腸道菌群更健康

含有omega-3不飽和脂肪酸和大量纖維以及促進益生菌生長的健康飲食能夠改善腸道菌群多樣性，來自英國諾丁漢大學和倫敦國王學院的研究人員通過一項新研究得出這一結論。相關研究結果發表在國際學術期刊Scientific Reports上。

他們對一個大型的中年和老年女性隊列進行了腸道菌群檢測，包括菌群多樣性、益生菌丰度，還檢測了血清中omega-3不飽和脂肪酸的水平。他們發現飲食中omega-3不飽和脂肪酸攝入更多血清中水平更高的女性其腸道菌群的種類也更加多樣。而菌群的多樣性與許多健康狀況都有相關性，比如糖尿病、肥胖和炎症性腸病。

文章作者Ana Valdes教授表示：「人類腸道得到了許多關注，並且科學家們發現腸道與許多種人類健康問題都有聯繫。我們的消化系統中駐紮著幾萬億微生物，其中大多數都對我們有益，在消化、免疫系統甚至體重調節方面發揮重要作用。」

「在關於Omega-3脂肪酸和腸道菌群組成的關係方面，我們這項研究是有記載的最大的研究。這一隊列中共有876名女性志願者，我們曾經藉助該隊列研究人類基因對體重和疾病相關腸道菌群的貢獻。通過調查問卷我們進一步了解了他們飲食中Omega-3脂肪酸的攝入情況，發現這一數據與他們血清中Omega-3脂肪酸的水平都與腸道益生菌的多樣性和丰度有很強的關聯。」

研究人員發現血清中高水平的omega-3脂肪酸還與腸道中一種叫做N-carbamylglutamate（NCG）的化合物水平升高有關。這種化合物能夠降低動物腸道中的氧化應激水平，研究人員認為omega-3發揮的一些好的作用可能與誘導細菌產生了這種物質有關。

之前一些研究曾經發現omega-3脂肪酸在減輕胰島素抵抗、高血壓、關節炎、血栓，降低一些癌症風險，防止認知下降方面有作用。這項新研究又增添了新證據表明omega-3脂肪酸還可以在多樣性和組成方面改善腸道菌群。

3. Nature：揭秘腸道菌群與人類細胞對話機制 有望幫助開發多種人類疾病的新型療法

doi:10.1038/nature23874

我們與居住在體內數以萬億計的微生物菌群之間有一種奇妙的共生關係，彼此之間互相幫助，這些微生物菌群甚至會說同一種語言，近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自洛克菲勒大學及西奈山伊坎醫學院的研究人員通過研究發現了一些特殊的共性，或能幫助科學家們對腸道菌群進行改造來幫助開發治療人類多種疾病的新型療法。

研究人員Sean Brady表示，儘管在很多方面不同，但腸道菌群和人類細胞能夠根據配體分子以一種相同的化學語言來進行溝通交流，基於此，研究人員開發了一種新方法來對腸道菌群進行遺傳工程化操作使其產生特殊的分子，通過改變人類機體的代謝來潛在地治療多種人類疾病，通過引入修飾後的腸道菌群就能夠幫助降低動物機體的血糖以及其它代謝改變。

分子模擬

研究人員開發的方法涉及配體的鎖鑰關係，配體能夠與人類細胞表面的細胞膜上的受體進行結合來產生特殊的生物學效應，在這種情況下，由細菌產生的特殊分子就能夠模擬人類的配體，同一系列名為GPCRs的受體分子進行結合（GPCRs：G蛋白偶聯受體）。很多GPCRs與多種機體代謝疾病的發生直接相關，同時其也是很多藥物療法的常用靶點，通常GPCRs存在於胃腸道中，當然胃腸道中也是腸道菌群的棲息地，研究者認為，如果你想要和細菌對話，那麼胃腸道就是絕佳的地方。

這項研究中，研究者Cohen及其同事對腸道菌群進行工程化操作使其產生特殊配體N-醯胺，這種配體能夠同名為GPR119的特殊人類受體分子結合，GPR119主要參與人類機體中葡萄糖和食慾的調節，此前研究者也發現該受體能夠作為治療糖尿病和肥胖的特殊靶點分子。研究者表示，他們所開發的細菌配體幾乎同人類配體結構完全相同。

操作系統

研究者表示，機體中所有細菌中的所有基因在某一個時刻都能夠被測序，在過去研究中，研究者Brady的實驗室從土壤中「發掘」了很多微生物並試圖從這些微生物機體中尋找天然的治療製劑，而研究者Cohen則對人類糞便樣本開始進行研究試圖尋找能夠進行工程化操作的腸道菌群，研究者發現他們能夠對這些特殊細菌進行培養並且將其置於大腸桿菌中促其生長，隨後就能夠看到大腸桿菌能夠工程化製造哪些細菌了。本文研究僅僅是研究者開始深入探究腸道菌群的第一步，後期他們將會通過更為深入的研究來擴展與人類機體相互作用的腸道微生物菌群的理解。

4. PNAS：組織相容性複合體通過調節腸道微生物穩態保護機體不受I型糖尿病與其它自體免疫性疾病的影響

最近一項研究發現，一種保護機體抵抗自體免疫疾病，尤其是I型糖尿病的基因是通過改變腸道微生物的組成發揮功能的。小鼠水平的試驗結果表明，發育關鍵時期如果體內的腸道微生物組受到抗生素的破壞之後，該基因保護機體免受I型糖尿病的作用會受到明顯的影響。這一發現再次強調了嬰幼兒應盡量避免接觸抗生素的重要性。

控制機體免疫系統的平衡是十分複雜的。達到這一目標必須同時保持對外源病原體的敏感性以及對自體分子的耐受性。如果免疫系統錯誤地對自體發起攻擊，則會導致自體免疫疾病的發生。保證免疫系統的特異性的關鍵在於細胞表面的組織相容性複合體（MHC）。長期以來，科學家們已經知道編碼這些蛋白質的基因能夠阻止自體免疫疾病的發生，尤其是I型糖尿病。

然而，這些基因以及蛋白質調節機體的免疫系統的活性的內在機制一直了解的不夠清楚。如今，來自哈佛大學的研究者們發現這些基因中至少有一種是通過調節腸道微生物的穩態發揮其保護功能的。相關結果發表在最近一期的《PNAS》雜誌上。實驗結果表明，儘管擁有這一基因，但小鼠如果在出生之後的一段時間內接受抗生素處理，使其腸道內的微生物結構受到破壞之後，仍然會產生嚴重的胰腺炎（I型糖尿病的前期癥狀）。

這項發現證明腸道微生物是自體免疫疾病以及胰腺功能的重要催化劑。腸道微生物組結構的破壞會導致糖尿病的發生。這一發現為靶向腸道微生物的抗糖尿病免疫療法提供了新的思路。

5. Science：神奇！吃季節性的食物，腸道微生物也會季節性變化！

DOI：10.1126/science.aan4834

根據一項對一個目前尚存的狩獵採集者群體的研究，我們腸道里的微生物會隨季節發生變化。

來自非盈利項目Human Food Project的Jeff Leach 正在著手研究微生物在人類健康中的角色，他的團隊花費了超過一年的時間從350個住在坦尚尼亞的哈扎人（Hadza）處收集糞便樣品。他們發現，哈扎人的腸道微生物多樣性比西方世界居民多30%。事實上，哈扎人的腸道菌群多樣性程度，跟過去所報道的擁有世界上最豐富的微生物多樣性的委內瑞拉亞諾瑪米人（Yanomami）相近。

這兩個群體的腸道微生物多樣性並不足為奇，因為他們幾乎從未攝入過抗生素和加工食品。但是Leach的團隊仍然發現了哈扎人的腸道微生物是呈季節性變化的，以年為周期循環改變。多樣性的峰值在旱季，也就是當普氏菌屬變得特別豐富的時候。另外，表現出最大年度波動的細菌往往不存在於在西方生活方式的人的腸道中。

這些腸道微生物的年度變化可能是由於哈扎人的飲食的周期性變換。在坦尚尼亞的旱季，哈扎人食用很多肉類和塊莖類蔬菜，以及猴麵包樹的果實，但是在雨季，他們會食用更多的蜂蜜和漿果。普氏菌特別善於分解植物組織，因此在旱季顯得特別有用。

Leach也認為，景觀地貌的季節性變化也會影響到微生物。"這或許聽起來有點嬉皮，但這就是環境啊！"

研究者們已觀察到在農業文化中腸道微生物的季節性變換，但是關於哈扎人的發現是首次探測到年度的周期變化，荷蘭瓦赫寧根大學的Willem de Vos說。他預計，在其他具有季節性飲食變化的群體中微生物或許也會周期性改變，包括打算吃時令食物的我們。

Leach採用哈扎人的生活方式生活了數月，來看他自己的腸道微生物是否跟他們類似。他甚至給自己進行了哈扎人糞便移植。這些結果尚未發表，不過Leach已經回到美國，並表示部分哈扎人的腸道菌已在他體內存活。

"Leach非常大膽，像一隻豚鼠。"他的同事、斯坦福大學的 Justin Sonnenburg說。

通常認為，某些特定的健康問題會出現是因為我們的身體也許沒有很好地適應與西方飲食和生活習慣相關的微生物。不管怎樣，終將會有很多研究告訴我們，像Leach一樣進行細菌移植是否是一個好方法。Sonnenburg說。

6. Nature：接種有益腸道細菌可預防新生兒敗血症

doi:10.1038/nature23480

根據一項新的臨床試驗的結果，簡單的合生素（synbiotic, 也譯作合生元）---作為一種益生菌（probiotic）的植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）與益菌素（prebiotic）果寡糖（fructooligosaccharide）的組合使用---在新生兒中能夠有助預防有時是致命性的敗血症和降低下呼吸道感染。相關研究結果發表在2017年8月24日那期Nature期刊上，論文標題為「A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India」。

美國內布拉斯加大學的Pinaki Panigrahi教授和他的同事們治療了印度奧里薩邦村莊的4556名足月新生兒，在這些村莊里，存在著較高的嬰兒死亡率和傳染病發生率。他們發現這種合生素組合使用（每次治療僅花費1美元）降低新生兒敗血症和死亡40%：在安慰劑組中，發生率為9%，而在接受這種合生素實驗性治療的新生兒組中，這一數字為5.4%。

敗血症是對一種全身炎性反應的臨床診斷，這種全身炎性反應是由於能夠導致重要器官損傷和死亡的感染觸發的。根據Panigrahi的說法，在發展中國家，敗血症一直是嬰兒患病和死亡的一種主要的來源，但是精準的嬰兒患者數量是很難確定的，相反這些嬰兒會被確診為「一種可能的嚴重性細菌感染（possible severe bacterial infection, pSBI）」。

在一項初步研究已證實植物乳桿菌持久地在出生後的頭三天內口服合生素的嬰兒腸道中定植（Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, doi:10.1097/MPG.0b013e31815a5f2c）之後，這些研究人員開啟當前的這項更大的臨床試驗：讓兩到四天大的健康嬰兒在整整7天內口服安慰劑或合生素。這種策略有助非致病性的共生菌在腸道定植，從而建立一種最優的免疫系統來更好地保護出生後頭幾個月的嬰兒。

這些研究人員隨後在60天的時間內追蹤這些嬰兒是否因細菌感染或其他的疾病到當地醫院就診。在這項臨床試驗期間，總共有319名嬰兒因pSBI和/或敗血症住院。

在因細菌感染住院的嬰兒當中，27名嬰兒來自安慰劑組，6名嬰兒來自合生素治療組。在口服益生菌的嬰兒當中，感染上革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的風險分別下降82%和75%。

根據Panigrahi的說法，下呼吸道感染也下降了34%：在對照組中，這種感染髮生率為6.1%，而在實驗性治療組中，這一數字為4%，這是一種出乎意料之外的結果。這提示著合生素可能改變體內免疫反應的性質，增加對除腸道感染之外的感染的免疫反應。

這些研究人員發現，這種合生素口服製劑具有良好的耐受性，僅報道了一例胃腸道不良事件。這項臨床試驗花了10年多的時間才完成。

美國加州大學戴維斯分校兒科統計學家Daniel Tancredi說，「這是一項很不錯的研究，這是因為它採用了比較大的大多數是足月嬰兒的樣品來嚴格地評估一種特定的益生菌/益菌素組合是否能夠降低世界上因發生細菌感染而存在非常高的疾病負擔的地區的晚發性臨床敗血症發生率。」Tancredi未參與這項臨床試驗，但在同期Nature期刊上發表了一篇題為「Global health: Probiotic prevents infections in newborns」的觀點類型（perspective）的論文。

還有兩個問題是早產兒是否也可能受益於這種合生素，以及母乳餵養與口服這種合生素同時進行是否在預防感染中發揮著作用。

對Panigrahi而言，最終的目標是利用益生菌並不只是預防敗血症，而是預防所有類型的疾病，特別在全世界不斷增加的抗生素耐藥性問題和炎性疾病的背景下。

這些研究人員如今想要在世界的其他地方，測試相同的或其他的合生素是否可能作為一種預防嬰兒敗血症、抗生素耐藥性細菌感染的手段發揮作用。

7. 「無腸道，無榮譽！」，論研究運動員腸道微生物組的意義

頂尖的運動員需要不斷地刻苦訓練以提高自己的競技水平，但如今他們或許可以從另外一個方面入手：腸道微生物。最近，科學家們發現腸道微生物能夠影響頂尖跑步運動員以及划船運動員的表現能力，他們希望通過開發單菌定植的補劑幫助運動員以及業餘的健身愛好者提高訓練的效果以及對營養物質的吸收水平。

相關結果在第254屆美國化學學會年度會議上得到了展示。

"當我們初次想到這個問題的時候，首先想的是能否通過基因組分析的手段預測誰會是下一個邁克爾喬丹"，該研究的作者之一Jonathan Scheiman博士說道："但隨之而來的一個更不錯的問題是，能否通過提取喬丹體內的生物成分，並人工地培養出下一個喬丹呢？"

為了解決這個問題，微生物似乎是一個不錯的選擇。"我們體內的微生物數量遠遠超過了細胞的總量"，來自哈佛大學George Church實驗室的博士後Scheiman說道。"微生物會影響我們的能量代謝，從而導致我們更容易吸收碳水化合物、蛋白質以及纖維等。此外，它們還參與了炎症反應以及神經功能的實現。因此，微生物組或許與耐力、恢復力以及心理強度等存在內在的聯繫"。

首先，作者希望找到與提高運動員運動能力有關的特定細菌。它們收集了20名參加了2015年波士頓馬拉松的運動員的糞便樣本，並且對這些運動員在備賽前後微生物組的改變情況進行了分析。

通過對採集到的細菌濟寧基因組測序，作者得到了糞便樣本中存在的細菌的類型與數量信息。通過比較比賽前後運動員糞便中微生物的差異，作者發現在馬拉松賽後運動員糞便中有一類特殊的細菌出現了數量的急劇變化。"這類細菌的作用是降解乳酸，在高強度的訓練過程中，機體分泌乳酸的水平明顯高於平常狀態，而乳酸則會導致肌肉乏力與睏倦。這種細菌或許能夠緩解這一現象"。

研究者們從糞便中分離得到上述細菌，並且正在分析該細菌的生理特性。體外實驗已經表明其具有降解乳酸的活性，如今研究者們正希望通過小鼠試驗驗證其能否緩解小鼠出現的乳酸堆積以及疲乏的癥狀。

在另外一組試驗中，作者比較了超級馬拉松運動員以及划船運動員的糞便樣本中微生物的差異。他們發現一類特異性存在於馬拉松運動員體內的細菌，具有降解碳水化合物以及纖維的活性，這對於長距離跑步來說是十分重要的。以上實驗結果也表明不同類型的運動也許會培養出不同的微生物組。

8. Science：揭示膳食纖維如何有助腸道保持健康

doi:10.1126/science.aam9949

在一項新的研究中，來自美國加州大學戴維斯分校的研究人員發現腸道細菌消化膳食纖維產生的副產物如何作為合適的燃料協助腸道細胞維持腸道健康。

這項研究是比較重要的，這是因為它鑒定出一種讓腸道菌群再次恢復平衡的潛在治療靶標，同時讓人們更進一步了解腸道菌群和膳食纖維之間的複雜相互作用。相關研究結果發表在2017年8月11日的Science期刊上，論文標題為「Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion」。在發表在同期Science期刊上的一篇標題為「Gut cell metabolism shapes the microbiome」的觀點類型（Perspectives）論文將腸道細菌描述為體內抵抗潛在傳染因子（如沙門氏菌）的防禦系統中的「搭檔」。

論文通信作者、加州大學戴維斯分校醫學院醫學微生物與免疫學教授Andreas B?umler說，「我們的研究提示著維持腸道健康的最好方法之一可能就是給我們的腸道中的有益細菌餵食膳食纖維，即它們偏好的食物來源。」

他說，「儘管已知腸道是微生物之間持續發起地盤爭奪的場地，但是我們的研究提示著有益細菌產生的信號促進腸道限制可能導致潛在有害細菌增殖的資源。」

腸道細菌代謝可消化的膳食纖維，產生短鏈脂肪酸，這就指示大腸道內壁上的細胞最大化消耗氧氣，因而限制擴散到腸腔（腸道內與被消化的食物直接接觸的開放空間）中的氧氣數量。

論文第一作者、加州大學戴維斯分校醫學院醫學微生物與免疫學助理教授Mariana X. Byndloss說，「令人關注的是，能夠降解膳食纖維的有益腸道細菌不能在富含氧氣中的環境中存活下來，這意味著我們的腸道菌群和腸道細胞一道形成一種維持腸道健康的良性循環。」

這項新的研究鑒定出宿主受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator receptor gamma, PPARg）是負責維持這種保護循環的調節物。

Bumler說，「當這種宿主信號通路發生功能故障時，它導致腸腔這種的氧氣水平增加。這種更高的氧氣水平讓我們容易遭受沙門氏菌或大腸桿菌等好氧性病原菌感染，這些好氧性病原菌利用氧氣戰勝競爭性的有益細菌。」

9. Science：腸道細菌與膳食類黃酮聯手抵抗流感病毒感染造成的肺部損傷

doi:10.1126/science.aam5336

生活在腸道中的細菌不只是會消化食物。它們也對免疫系統產生深遠的影響。如今在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學醫學院和俄羅斯聖彼得堡國立信息技術大學的研究人員證實一種特定的腸道細菌能夠阻止小鼠遭受嚴重的流感病毒感染，而且可能是通過降解在黑茶、紅酒和藍莓等食物中經常發現的天然化合物---類黃酮（flavonoids）---來實現的。這項研究也表明當在流感病毒感染之前這種相互作用發生時，這種策略可有效地抑制這種感染導致的嚴重損傷。它也可能有助解釋人體對流感病毒感染作出的免疫反應存在著廣泛的差異。相關研究結果發表在2017年8月4日的Science期刊上，論文標題為「The microbial metabolite desaminotyrosine protects from influenza through type I interferon」。

論文第一作者、在聖路易斯兒童醫院治療重症監護患者的兒科醫生Ashley L. Steed博士說，「多年來，類黃酮被認為具有保護性：協助調節免疫系統抵抗感染。類黃酮在我們的飲食中是較為常見的，我們的這項研究的一種重要的影響就是類黃酮可能與腸道細菌一起保護我們免受流感和其他的病毒感染。明顯地，我們還需要更多地了解，但是我們的結果是吸引人的。」

之前的證據提示著腸道微生物組可能在抵抗嚴重的流感病毒感染中發揮著重要的作用，但是在這項研究中，這些研究人員旨在鑒定出哪些腸道細菌可能提供這種保護。此外，多年來，營養學家們一直在探究與含有類黃酮的食物相關聯的潛在健康益處。

論文通信作者、華盛頓大學醫學院病理學與免疫學系教授Thaddeus S. Stappenbeck博士說，「這不僅是食物中富含類黃酮，我們的研究結果證實還需要腸道中具有合適的細菌，這些細菌利用類黃酮控制免疫反應。我們能夠鑒定出至少一種細菌利用這些膳食化合物增強幹擾素信號。干擾素是一種協助產生免疫反應的信號分子。這會阻止小鼠發生流感相關的肺部損傷。在人體中，這種損傷經常導致肺炎等嚴重併發症。」

作為這項研究的一部分，Stappenbeck和Steed對人腸道細菌進行篩選以便尋找一種能夠代謝類黃酮的腸道細菌。這些研究人員鑒定出這樣的一種腸道細菌，他們猜測它可能抵抗流感病毒感染導致的損傷。這種被稱作Clostridium orbiscindens的腸道細菌降解類黃酮，從而產生一種增強幹擾素信號的代謝物。

Steed說，「這種代謝物被稱作脫氨基酪氨酸（desaminotyrosine, DAT）。我們給小鼠餵食DAT，隨後利用流感病毒感染它們。相比於未接受DAT處理的小鼠而言，這些小鼠經歷更少的肺部損傷。」

有趣的是，儘管接受DAT處理的小鼠的肺部並沒有遭受如此多的肺部損傷，但是它們的病毒感染水平與沒有接受這種處理的小鼠中的是一樣的。

Stappenbeck說，「這些感染基本上是一樣的。這種腸道細菌和DAT本身並不會阻止流感病毒感染。但是DAT阻止免受系統傷害肺部組織。」

鑒於每年的流感疫苗並不總是有效地阻止流感病毒感染，這些發現是比較重要的。

Steed說，「但是一旦人們確實遭受流感病毒感染，利用DAT就可能阻止他們患病。這種策略並不靶向流感病毒。相反，它靶向對這種病毒作出的免疫反應。這可能是有價值的，這是因為流感病毒隨著時間的推移會發生變異，利用藥物和疫苗靶向這種病毒面臨著挑戰。」

下一步的研究包括鑒定出可能也利用類黃酮影響免疫系統的其他腸道細菌，以及為這些細菌在腸道中未充足定植的人們尋找提高它們的水平的方法。這些研究人員說，在下一個流感季節來臨之前喝黑茶和吃富含類黃酮的食物可能並不是一個壞主意。

10. Science：重大發現！在腸道上皮內，羅伊氏乳桿菌誘導促進耐受性的T細胞產生

doi:10.1126/science.aah5825

免疫細胞在腸道中巡邏，確保隱藏在我們吃的食物中的有害細菌不會入侵人體。能夠觸發炎症的免疫細胞與促進免疫耐受性的免疫細胞處於平衡，從而在不會讓敏感組織遭受損傷的情形下保護人體。當這種平衡過於偏向炎症時，炎症性腸病就會產生。

如今，在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學醫學院和普林斯頓大學的研究人員在腸道中攜帶一種特定細菌的小鼠體內發現一類促進耐受性的免疫細胞。再者，這種細菌需要色氨酸來觸發這些免疫細胞的出現。相關研究結果於2017年8月3日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4+CD8αα+ T cells」。

論文通信作者、華盛頓大學醫學院病理學教授Marco Colonna博士說，「我們發現一種被稱作羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）的細菌物種和一群促進耐受性的免疫細胞的產生之間存在關聯。羅伊氏乳桿菌是腸道微生物組的一個正常的組成部分。小鼠食物中含有的色氨酸越多，它們擁有的這些免疫細胞就越多。」

如果這些發現也適用於人體，那麼這提示著羅伊氏乳桿菌和一種富含色氨酸的食物組合使用可能促進一種更加耐受性的更低炎性的腸道環境產生。這可能有助緩解上百萬美國人因炎症性腸病而遭受著的腹痛和腹瀉。

這些研究人員發現當小鼠從一出生就在無菌環境下生活時，因缺乏腸道微生物組，它們不會產生這類促進耐受性的免疫細胞。當將羅伊氏乳桿菌引入到這些無菌小鼠的體內時，這些免疫細胞就產生了。

為了理解羅伊氏乳桿菌如何影響免疫系統，這些研究人員在液體中培養羅伊氏乳桿菌，隨後將少量的這種含不含細菌的液體轉移到從小鼠體內分離出的未成熟的免疫細胞，即CD4+ T細胞。這些未成熟的免疫細胞通過下調轉錄因子ThPOK變成促進耐受性的免疫細胞，即CD4+CD8αα+雙陽性上皮內T細胞（CD4+CD8αα+ double-positive intraepithelial T lymphocytes, 簡稱DP IEL），並且這些DP IEL細胞具有調節功能。當從這種液體中純化出活性組分時，他們證實它是色氨酸代謝的一種副產物，即3-吲哚乙酸。

當這些研究人員將小鼠食物中的色氨酸數量增加一倍時，DP IEL細胞的數量增加大約50%。當色氨酸水平下降一半時，DP IEL細胞的數量也下降一半。

人體也具有與小鼠中一樣的促進耐受性的免疫細胞，而且我們大多數人的胃腸道中也含有羅伊氏乳桿菌。不過，不清楚的是，來自羅伊氏乳桿菌的色氨酸副產物是否像在小鼠中那樣誘導人體產生這些免疫細胞，但是在炎症性腸病（inflammatory bowel disease）患者中已發現與色氨酸相關的基因存在缺陷。

論文第一作者、博士後研究員Luisa Cervantes-Barragan說，「這些免疫細胞的產生很可能是我們想要發生的，這是因為這些免疫細胞控制腸道內表面上的炎症。潛在地，在羅伊氏乳桿菌的存在下，高水平的色氨酸可能誘導這群免疫細胞增殖。」

11. Science：重磅！發現腸道細胞抵抗細菌感染的後備免疫防禦通路

doi:10.1126/science.aal4677

調節一種被稱作自噬的細胞循環系統的基因經常在克羅恩病（Crohn s disease）患者中發生突變，但是自噬與炎症性腸病之間存在的關聯仍然是未知的。

如今，在一項新的研究中，來自美國德州大學西南醫學中心、麻省總醫院和布羅德研究所的研究人員在小鼠中發現一種後備的抗病原體系統利用細胞中的自噬複合體運送蛋白武器到前線（即細胞表面）來抵抗細菌攻擊。相關研究結果於2017年7月27日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Paneth cells secrete lysozyme via secretory autophagy during bacterial infection of the intestine」。論文通信作者為德州大學西南醫學中心免疫學系主任、霍華德-休斯醫學研究所研究員Lora Hooper博士。

Hooper說，「這是首個例子說明這種替代通路在動物體內用於免疫防禦。」

美國疾病控制與預防中心（CDC）估計，大約有300萬美國居民患上炎症性腸病（包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎），其中克羅恩病患者和潰瘍性結腸炎患者大約各佔一半。這兩種疾病的特徵是慢性胃腸道炎症。

論文第一作者、Hooper實驗室博士後研究員Shai Bel博士說，這項研究的重要意義在於理解腸道中的複雜的動態的生態系統。

Bel說，「我們的腸道充滿著幾萬億個細菌，它們通過協助我們消化食物提供著大量益處，但是一旦侵入我們的組織，它們也能夠導致疾病。為了讓有益的細菌保持在一個安全的距離，腸道內壁上的細胞產生抗菌蛋白（包括溶菌酶）。這些抗菌蛋白是細胞表面上的微小武器，被用來靶向和殺死入侵腸道細胞的細菌。」

他繼續說道，危險的細菌，比如導致食物中毒的那些細菌，產生先進的武器系統，旨在克服第一道防線。他補充道，在這項研究中觀察到的這種後備通路似乎強化細胞表面上的防線。

經典的自噬是細胞用來降解和循環使用不需要組分的一種細胞循環系統。儘管這項研究中觀察到的這種後備防禦系統並不是經典自噬通路的一部分，但是它似乎使用了自噬複合體的一些組分。Hooper說，「在第一道防線失敗之後，這種替代通路利用經典的自噬複合體運送抗菌蛋白武器到腸道細胞表面上。」

為了研究這種後備防禦系統，這些研究人員使用了麻省總醫院合作者們通過基因改造而具有在很多克羅恩病患者觀察到的基因突變的小鼠，隨後讓它們接觸沙門氏菌（一種食源性致病菌）。

Hooper說，「當來自正常的野生型小鼠的腸道細胞遇到沙門氏菌時，它們的抗菌蛋白武器通過這種迂迴的或者說後備的通路進行運送，成功地到達細胞表面上的防線。在攜帶這種克羅恩病突變的小鼠體內，這種迂迴通路受到阻斷，不能夠殺死細菌。與我們的發現相一致的是，我們的合作者們發現當接觸另一種食源性致病菌時，這些小鼠病得更重。」

這些研究人員觀察到這些小鼠腸道內壁上的異常類似於在克羅恩病患者的細胞中發現的蛋白包裝異常。然而，Hooper強調到，克羅恩病是一種複雜的疾病，而且這項研究並未涉及任何人體實驗。

她說，「理解克羅恩病患者發生什麼和突變在這種後備防禦系統中發揮的作用將需要開展更多的研究。我們認為這項研究有助更好地理解克羅恩病患者腸道內壁中發生什麼差錯。時間會證明一切。」

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