《自然》：生命太奇妙，正常細胞叛變為癌細胞，或是因為它們擁有了和胚胎細胞類似的神技能｜科學大發現

從某種意義上來說，胚胎細胞簡直就是一種「癌細胞」。

為什麼這麼說呢？因為，它們在生物學行為上具有驚人的相似性。例如，胚胎細胞與癌細胞一樣，具有旺盛的增殖能力。同時，癌細胞也可以開啟一些只在胚胎時期被激活的基因，重新分泌胚胎時期特有的一些蛋白，如甲胚蛋白，癌胚抗原等等（1）。

不僅如此，在胚胎植入子宮時期，胚外外胚層細胞還能通過DNA從頭甲基化，特異性的開啟和關閉某些基因，轉化為胎盤滋養層細胞進而形成胎盤的一部分。在這個過程中，大量我們目前已知的功能性原癌基因被開啟（2），而大量我們目前已知的抑癌基因卻被關閉了（3）。因此，胎盤滋養層細胞具有強烈的侵襲性，能夠遷移並且侵入子宮壁和脈管系統內而不被免疫系統所排斥。而這不就是正常細胞轉化為癌細胞的「癌變」過程嗎？

近日，來自由MIT和哈佛大學合作建立的Broad研究所的Alexander Meissner教授帶領的研究團隊，首次發現了胚外外胚層細胞DNA從頭甲基化即「癌變」過程的具體分子機制。同時，他們還發現，正常細胞轉化為癌細胞過程中的DNA從頭甲基化很可能也是也是通過這一機制完成的（4）。這一發現發表在《自然》雜誌上。

Meissner教授

此前已有大量的研究表明，相比於基因突變，DNA甲基化與癌症關係可能更加密切。表現為，與正常細胞相比腫瘤細胞中高達5%的已知基因發生了異常的啟動子高甲基化，從而被沉默，其中大部分都是已知的抑癌基因（5）。而對不同的腫瘤細胞的DNA分析卻發現，癌變細胞中出現基因突變的概率卻遠低於預期（6）。

不僅如此，之前一系列的研究還發現，目前腫瘤細胞具有的所有特徵，例如，逃避細胞程序性死亡、對生長抑制信號不敏感、誘導血管生成、無限複製潛能、組織浸潤和轉移、產生持續的增殖信號、能量代謝的改變以及逃避免疫系統的追殺等等都與特定基因的DNA甲基化相關（7）。這也意味著，DNA甲基化可能在癌細胞的產生過程中具有重要作用。

然而，在哺乳動物體內，不同類型細胞的DNA甲基化具有固定的模式，並且這一模式早在胚胎時期就已經被確定了（8）。因此，癌細胞的產生也需要經歷從頭甲基化的過程。但是其中的具體分子機制目前尚不清楚。

Meissner教授長期致力於這一領域的研究。但是由於直接分析癌細胞的從頭甲基化並不容易，而恰恰胚外外胚層細胞在從頭甲基化後形成的胎盤滋養層細胞與癌細胞具有高度的相似性。因此Meissner教授轉向分析胚胎髮育過程中，胚外外胚層細胞的從頭甲基化。

首先，Meissner教授使用全基因組亞硫酸鹽測序以及轉錄組測序對小鼠的胚胎細胞和胚外外胚層細胞進行系統分析。結果發現，與之前的研究結果一致，胚外外胚層的DNA甲基化與標準的胚胎細胞甲基化模式具有顯著差異。表現為胚胎細胞的DNA甲基化是相對均勻分散的，而胚外外胚層細胞的DNA甲基化則主要集中在基因的啟動子周圍，這與癌細胞DNA重新甲基化的模式完全相似。

那麼，小鼠胚外外胚層細胞的重新甲基化是如何進行的呢？通過對胚胎細胞和胚外外胚層細胞的RNA轉錄組數據分析，Meissner教授發現，胚外外胚層細胞的DNA從頭甲基化過程，是通過激活WNT信號通路以及促進成纖維細胞生長因子的釋放完成的。這兩條信號通路的激活，會導致DNA甲基轉移酶的聚集，從而引起DNA的重新甲基化，誘導多梳蛋白2與甲基化的基因相結合，最終調節相關基因的表達的。

隨後，Meissner教授便開始探索癌細胞的重新甲基化過程是否也是通過這一機制實現的。為此，Meissner教授首現收集了多種癌細胞相應同源基因的DNA表觀遺傳修飾數據與基因表達數據。通過與胚外外胚層細胞的DNA甲基化信息以及基因表達數據進行對比，Meissner教授找到了一些線索。

首先，二者的DNA甲基化結果具有顯著的一致性。表現為，Meissner教授所實驗的16種癌細胞中，有15種癌細胞的DNA甲基化修飾模式與胚外外胚層的DNA甲基化修飾模式顯著相似。同時，胚外外胚層細胞中被甲基化修飾的基因中，有84%的基因至少出現在一種類型的癌細胞中，並且胚外外胚層細胞中大多數被甲基化修飾的基因，同時在多種癌細胞中被甲基化了。這意味著，胚外外胚層的從頭甲基化的結果與癌細胞的DNA從頭甲基化結果具有顯著一致性。

其次，Meissner教授還發現，促進胚外外胚層細胞從頭甲基化的成纖維細胞生長因子信號通路，在癌細胞內也同樣被顯著激活，但是腫瘤組織周圍的正常細胞的成纖維生長因子信號卻沒有被激活。此外，結合之前的研究WNT信號通路同樣在多種腫瘤組織中也被顯著激活。這進一步表明，癌細胞DNA從頭甲基化的機制，很有可能與胚外外胚層細胞從頭甲基化的機制也是一致的，都是由WNT通路和成纖維細胞生長因子介導的。

說到這裡，可能有人會想，為什麼胚外外胚層細胞的從頭甲基化形成的胎盤滋養層細胞與癌細胞如此相似，卻沒有變成真正的癌細胞呢？這很有可能是由於胚胎和腫瘤周圍微環境的差異造成的。此前也有研究表明，將腫瘤細胞置於發育中的胚胎內，可以同胚胎一起發育出正常子代，即癌細胞可以被「同化」（9）。

總而言之，Meissner教授的研究表明，胚胎髮育過程中所涉及的DNA從頭甲基化過程，是由WNT信號通路以及成纖維細胞生長因子信號通路合作完成的。同時，Meissner教授還找到了一些證據，表明癌細胞DNA的從頭甲基化很有可能也是通過這一機制完成的。考慮到DNA甲基化與癌症之間的密切關係，這也意味著，癌細胞或許也是正常細胞通過這一轉化機制產生的。

參考資料：

1.Petruzzelli G J. The biology of tumor invasion, angiogenesis and lymph node metastasis[J]. ORL, 2000, 62(4): 178-185.

2.Ferretti C, Bruni L, Dangles-Marie V, et al. Molecular circuits shared by placental and cancer cells, and their implications in the proliferative, invasive and migratory capacities of trophoblasts[J]. Human reproduction update, 2007, 13(2): 121-141.

3.Dokras A, Coffin J, Field L, et al. Epigenetic regulation of maspin expression in the human placenta[J]. Molecular human reproduction, 2006, 12(10): 611-617.

4.http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23891.htmlfoxtrotcallback=true#corres-auth

5.Schuebel K E, Chen W, Cope L, et al. Comparing the DNA hypermethylome with gene mutations in human colorectal cancer[J]. PLoS genetics, 2007, 3(9): e157.

6.Thomas R K, Baker A C, DeBiasi R, et al. High-throughput oncogene mutation detection in human cancers by mass spectrometry-based genotyping[J]. 2006.

7.韓競男, 魯昊騁, 梁靜. DNA 甲基化與癌症[J]. 中國生物化學與分子生物學報, 2012, 28(2): 108-114.

8.Smith Z D, Meissner A. DNA methylation: roles in mammalian development[J]. Nature reviews. Genetics, 2013, 14(3): 204.

9.Brinster R L. The effect of cells transferred into the mouse blastocyst on subsequent development[J]. Journal of Experimental Medicine, 1974, 140(4): 1049-1056.

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