2017年拉斯克獎得主PK諾獎得主：「最愚蠢的想法」完美逆襲

2017年度拉斯克得主邁克爾·霍爾，圖片來自wikipedia

編者按

2017年，拉斯克獎授予在mTOR領域做出傑出貢獻的巴塞爾大學邁克爾·霍爾教授。事實上，在這一領域做出開拓性工作的還有一位華人著名生物學家管坤良，他也是霍爾獲得拉斯克獎的提名人。

近日，《知識分子》連線霍爾教授，他表示，「學習新事物的慾望」是其獲取新的知識、取得重大科學發現的關鍵。他認為，mTOR在很多疾病領域發揮作用，如腫瘤、糖尿病以及衰老等，很多基於mTOR信號通路為靶點的藥物，正在開發或已在臨床試驗中。近年來，中國生命科學快速發展頗受國際關注，最令他印象最深刻的是，「中國的生命科學在諸多領域高質量的工作湧現，尤其是結構生物學方面。」

撰文 | 郭曉強（深圳北大醫院）

責編 | 葉水送

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

細胞是構成生命體的基本單位，因此細胞行為的理解對洞悉生命奧秘具有重要價值。細胞一生兩個基本過程，細胞的生長和分裂，這兩個過程必須受到嚴格調控，否則對細胞甚至機體都是致命危害。瑞士巴塞爾大學邁克爾·霍爾教授（Michael Nip Hall）由於發現細胞生長調控之門，而榮獲2017年「拉斯克基礎醫學獎」。

求學之路：敢於挑戰未知，哪怕被諾獎得主唾棄

1953年6月12日，霍爾出生於波多黎各首府聖胡安，童年在南美委內瑞拉和秘魯等度過。霍爾小時候就擁有獨特個性，並對自然界充滿強烈的好奇心。他曾將一個簡陋小木屋粉刷裝飾為自己的「實驗室」，儘管條件所限並未開展過多試驗，但為將來從事研究打開了第一扇門。

上世紀70年代，霍爾進入美國北卡羅來納大學教堂山分校，主修動物學。恰逢重組DNA技術和基因工程發展的黃金期，霍爾被一系列重大發現深深吸引，逐漸愛上分子生物學。

1976年，畢業後的霍爾來到哈佛大學細菌遺傳學大牛托馬斯·希爾哈維（Thomas Silhavy）實驗室學習。霍爾敢於挑戰自我的科研性格開始逐漸成型，他喜歡開拓新領域，而不願循規蹈矩和追逐熱點。霍爾選擇研究一個獨特的細菌雙組份調控系統，從而開闢出一個新的研究方向，僅博士期間，就發表了13篇論文，如此高產也展示出霍爾的聰慧和勤奮。

拉斯克獎得主霍爾在獲獎典禮上，圖片來自twitter

1981年，霍爾取得哈佛大學博士學位，在經曆法國巴斯德研究所短暫經歷後，加入加州大學舊金山分校遺傳學家埃爾·赫斯克維茨（Ira Herskowitz）實驗室從事博士後研究。霍爾又一次為自己量身定做一個科研題目——細胞核蛋白的定位。他試圖回答一個基本科學問題，即在細胞質合成的核蛋白如何準確回到細胞核。傳統觀念認為細胞核蛋白可自由擴散進入細胞核，而霍爾則認為細胞核蛋白本身應含有某種信息幫助它完成這一目標。

為此，霍爾構思出一個近乎瘋狂試驗路線，將酵母核蛋白肢解出多個單獨片段，將其分別連接到細菌蛋白，通過觀察細菌蛋白核定位而確定那個片段具有攜帶核定位信息，這一研究計劃被著名細胞生物學大師、1974年諾貝爾生理或醫學獎獲得者帕拉德（George Palade）看做「他聽到的最愚蠢想法」。

儘管不被看好，實驗期間也曾想一度放棄，霍爾仍不願看到努力付之東流，只能堅持「自己選擇的路，含著淚也要走下去」。當然，霍爾的這種堅持收到巨大回報，證實最初的假說正確，結果也在著名《細胞》雜誌發表。因此，在導師和同學眼中，挑戰傳統思維既是霍爾的科研動力，又是他的科研樂趣。

逆境中尋找到合作夥伴，獨闢蹊徑

1987年，霍爾在瑞士巴塞爾大學成立實驗室並開始自己獨立研究歷程。霍爾最初設想延續博士後期間工作以儘快建立自己的學術地位，然而這次幸運之神沒有光顧，理想與現實差距巨大，讓他的心情降到了冰點。

1989年，美國洛克菲勒大學的黑特曼（Joseph Heitman）成為霍爾第一位博士後，他與霍爾性格有些類似，也喜歡挑戰自我，他試圖理解生物感知周圍環境，如溫度和營養等變化並啟動應答的機制。遺憾的是，黑特曼情況也很糟糕，一年多時間毫無進展，以至黑特曼開始懷疑人生，科研信心可說一落千丈。原來僅霍爾一個人鬱悶，現在兩人一起抑鬱了，大家急需找到一顆救命稻草。此時，瑞士山德士製藥公司（Sandoz，1996年合併為諾華公司）的饒·默瓦（Rao Movva）找到了他們。

20世紀70年代，山德士公司開始專註免疫抑製劑研發，開發的環孢素（Ciclosporin）於1983年被美國FDA批准臨床應用。默瓦領導的研發團隊還開發出一系列抑製劑，其中FK506和雷帕黴素（Rapamycin）最被看好。為了將來可應用於臨床，默瓦想知道兩種抑製劑的作用機制，當他將這一想法告知霍爾和黑特曼後，他們立刻達成合作協議，霍爾考慮或許這可能解決核蛋白定位機制，而黑特曼則認為這有利於理解環境脅迫機制，雖然想法迥異，但目標高度一致，那就是儘快擺脫當前的科研「困境」。

他們假定這些藥物在真核細胞作用機制方面保守些，因此選擇酵母作為測試對象。默瓦第一時間提供環孢素、FK506和雷帕黴素，保證試驗順利展開，尤其雷帕黴素尚未商業化，能獲得大量高純度樣品實屬不易。測試結果表明它們都可抑制酵母增殖，其中環孢素和FK506效果較為溫和，而雷帕黴素則尤為明顯，這一結果為後續研究樹立信心。當時，同行都對這一項目並不看好，他們都利用哺乳動物細胞進行研究，霍爾的方法被諷刺為「給酵母服用阿司匹林」，頗有「關公戰秦瓊」的味道。然而，正是酵母的選擇才催生了後面的重大發現。

霍爾教授與TOR通路的發現

酵母最大的優勢在於突變體容易製備和篩選，因此實驗快速、簡潔。黑特曼最初篩選酵母突變體發現FK506結合蛋白FKBP12，並證明雷帕黴素需藉助FKBP12發揮生物活性。隨後又進一步鑒定出兩株雷帕黴素抗性的酵母突變體，分析表明這兩株酵母突變並不位於同一基因，意味著酵母存在兩種雷帕黴素作用位點。

黑特曼構思多個名稱，最終和霍爾達成一致，將其稱為雷帕黴素靶點蛋白（Target of rapamycin），縮寫為TOR。所以使用這一名稱源於霍爾感覺易讀易記，而黑特曼則有浪漫主義情懷，德語中「TOR」是 「門」的意思，暗示影響細胞生存的一個開關。

TOR分子通路的調控路徑，圖片來自laskerfoundation.org

1991年8月23日，《科學》雜誌發表這一成果。需提及的是，幾乎同時環孢素和FK506靶點也被鑒定，後續發展表明它們遠沒TOR重要。

兩年後，霍爾團隊進一步完成TOR基因測序，不久多個團隊在哺乳動物中發現同源蛋白，稱為mTOR，證明當初假說的正確性，即雷帕黴素作用方式具有保守性。1999年，雷帕黴素被FDA批准應用於器官移植。

mTOR的發現源於「偶然」，成功是「必然」

傳統方式一般先闡明蛋白功能並選做靶點後進一步篩選藥物；而雷帕黴素正好相反，先用藥物找到靶點，但此時對TOR功能仍知之甚少。最初，人們認為雷帕黴素處理造成酵母細胞停滯而推測TOR調控細胞周期，然而霍爾與一位細胞周期專家交流後發現事實遠非如此。通常酵母細胞周期破壞後會出現體積增大，而TOR突變酵母體積反而縮小，霍爾意識到當初假說存在偏差。

霍爾發現TOR主要影響蛋白質合成，更多參與細胞生長，根據周圍營養狀況調整細胞大小，最初觀察到的細胞周期停滯是間接效應（細胞未達到細胞增殖的體積要求）。這一今天看起來顯而易見的結論當時卻遭到眾多反對，稿件在1994年7月投出卻先後七次被拒，直到1996年初才被接收發表。隨著研究的深入，TOR調節細胞生長和代謝的作用才逐漸被科學界普遍接受。

TOR及mTOR發現僅是科學發現的第一步，後續研究表明細胞生長是一個極複雜和精細的調控過程，更多科學家為此做出重大貢獻，包括發現mTOR複合物的大衛·薩巴蒂尼教授（David M. Sabatini）、發現mTOR細胞內負調控機制的管坤良教授等，從而推動TOR研究成為當前生命科學和醫學的前沿和熱門領域。mTOR活性還與長壽相關，其功能異常可引起糖尿病和癌症等發生，也說明了這一領域應用的潛力無限。

所有這一切都源於1991年的突破，霍爾教授也因這一開創性貢獻而榮獲諸多重大榮譽，除獨享今年的拉斯克獎外，他還獲得了生命科學突破獎（2014年）和加拿大蓋爾德納國際獎（2015年）等，無疑也有極高概率進一步榮獲諾貝爾獎。在霍爾教授看來，比獲獎更為重要的是，開創性的科學發現，TOR無疑做到了這一點。

霍爾和黑特曼都將TOR的發現歸功於「偶然」因素，因為這是兩人科研不順情況下的「替代」項目。當然，機遇只偏愛有準備頭腦的人，TOR發現可歸功於黑特曼努力工作、雷帕黴素及時獲得和酵母合理運用，最後由霍爾教授設計和指導。特別指出的是，酵母在TOR發現過程中發揮了不可或缺的作用。酵母由於諸多優勢而成為生命科學研究寵兒，無獨有偶去年發現自噬機制而獨享諾貝爾生理或醫學獎的大隅良典，也是利用酵母取得重大突破。

霍爾教授認為，科學研究充滿太多不確定性，因此一帆風順的研究很難取得重大突破；而在黑特曼看來，科學突破無法預測，因此應更多重視基礎研究。霍爾教授和TOR發現則為我們提示了三個信息：一是支持基礎；二是鼓勵冒險；三是允許失敗。

參考文獻

1. Hopkin K. Calm in the STORm.The Scientist, 2009,23(11): Uncategorized.

2. Heitman J. On the Discovery of TOR As the Target of Rapamycin. PLoS Pathog, 2015,11(11):e1005245.

3. Hall MN.TOR and paradigm change: cell growth is controlled. Mol Biol Cell. 2016,27(18):2804-6.

4. Hall MN. An Amazing Turn of Events.Cell. 2017 Aug 23. pii: S0092-8674(17)30946-7. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.021. [Epub ahead of print]

5. 郭曉強,黃衛人.神奇的酵母，科學的寵兒.自然雜誌，2017,39(3):210-221.

製版編輯： 許逸｜

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