PD-1治療後的奧希替尼AZD9291復敏案例

對於靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）的關鍵核心地位，怎麼說都不為過，這個藥物像是EGFR靶點的肺腺癌患者的最後一道防線，但是不管我們怎麼樣小心和禱告，總是避免不了耐葯的問題。

我一直在倡導以進化的思維理解和認識腫瘤，也通過以進化的策略來使用各自治療措施，如靶向藥物、免疫藥物如PD-1、傳統的放化療等等，如何通過恰當的組合和順序使用這些治療措施，達到患者的生存獲益最好？

今天我給大家帶來的一個比較特殊的案例，希望這個案例能給廣大的病友一些啟示和思考。

間質性肺炎之後還能用靶向藥物嗎？

這個38歲的女性非小細胞肺癌患者具有EGFR基因的L858R敏感突變，同時具有T790M突變，使用第三代EGFR靶向藥物奧希替尼治療後，出現了間質性肺炎，後來患者使用了PD-1藥物納武單抗（Nivolumab）。靶向藥物誘導的間質性肺炎再使用PD-1是很危險的，但是這個文獻的報道是，使用納武單抗治療之後，患者重新使用奧希替尼有效，也就是復敏了。這裡您可能有了幾個問題？

是否這個患者出現間質性肺炎的時候，已經奧希替尼耐葯了？

EGFR突變的患者不是不能使用PD-1嗎？為何這個患者使用有效。

PD-1使用之後，奧希替尼復敏的證據是什麼？

這些問題，我們一起來具體看一下這個文獻報道的案例。

患者的治療經歷

患者是一名38歲的女性，不吸煙，2014年12月注意到肩痛及呼吸困難，2015年1月在醫院檢查確診為IV期肺腺癌，基因突變檢測結果表明是EGFR基因的21外顯子L858R敏感突變。使用貝伐單抗和厄洛替尼（特羅凱）進行治療，然後接受培美曲塞聯合卡鉑的化療。

2016年2月，使用PD-1藥物納武單抗，計量為3mg/kg，2周一個治療周期，循環治療4個療程。但是沒有顯示出顯著的療效。經CT引導的穿刺活檢基因檢測發現除了L858R突變之外，另外基因檢測還發現了T790M突變。也就是第一代靶向藥物比較經典的EGFR基因的T790M耐葯突變，該突變可以使用的藥物為奧希替尼，也就是泰瑞沙。

由此可見，啟動免疫治療之前，應該先明確耐葯原因，而不是想當然的做出選擇。

2016年4月，由於腫瘤開始出現快速進展，因此這個療程的PD-1藥物納武單抗治療後8天，由於2月份患者基因檢測結果發現了EGFR基因的T790M突變，因此患者就開始使用第三代EGFR TKI，即奧希替尼治療，計量為每天80mg。

開始奧希替尼治療後的31天，也就是一個月之後，患者主訴低燒、呼吸短促、血氧低等，胸部影像學檢查發現奧希替尼具有較好的抗腫瘤效果，右側增厚的胸膜和胸腔積液都得到了改善。但是由於考慮到奧希替尼誘導的間質性肺炎，因此患者終止了奧希替尼的使用。【註：奧希替尼的說明書中也有風險提示：仔細檢查出現肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發熱）急性發作和/或不明原因加重的患者，排除ILD，在對這些癥狀查找病因時，應暫停本品的用藥，如果確診為ILD，則應永久停用本品，並採取必要的治療措施。】

由此可見，有明確EGFR靶點的患者，靶向治療的效果是非常顯著的，但是同時也要提防藥物引起的副反應。

奧希替尼停葯一周之後，患者癥狀逐漸得到緩解，考慮到奧希替尼良好的療效，患者重新使用了奧希替尼治療。但是奧希替尼恢復使用後一周，患者癥狀惡化，胸部CT等檢查顯示腫瘤縮小，但是出現了嚴重的間質性肺炎。經過一個系列檢查，推測是奧希替尼引發的間質性肺炎。

奧希替尼停用之後，在沒有使用類固醇的情況下，雙側肺部的癥狀和陰影逐漸減少，這也進一步堅持了，間質性肺炎是奧希替尼的原因。停用奧希替尼兩個月之後，胸部CT顯示雙側瀰漫性、微弱的磨玻璃不透明度完全消失，但是右側胸膜增厚，腫瘤進展。

2016年8月，患者使用多西他賽聯合雷莫蘆單抗（10mg/kg）,進行了4個療程的化療，然後進行吉西他濱的單葯2個療程的治療。然而並沒有在這些傳統的化療中獲得明顯的治療效果。腫瘤引發的疼痛加劇，鹽酸羥考酮不能獲得控制。因此需要在慎重考慮到奧希替尼重新使用的潛在獲益，以及可能再次帶來的間質性肺炎風險。

獲得家屬知情同意之後，奧希替尼重新啟用，計量為每天80mg，一周以後患者癥狀得到了緩解。右側腫瘤病灶開始縮小，奧希替尼治療3個月以後，影像學檢查顯示胸膜處的腫瘤病灶獲得了緩解，且沒有任何跡象表明是奧希替尼誘導的間質性肺炎（ILD）。目前患者繼續使用奧希替尼治療。

PD-1和奧希替尼聯用的風險

這是一篇2017年8月份發布的一篇文獻，也是奧希替尼引發的間質性肺炎的第一例報道，奧希替尼引發的間質性肺炎（ILD）的概率為3%，其中1%的病歷中可以觀察到5級的癥狀。然而PD-1誘導的肺毒性概率達到了9%，其中2%的情況會達到5級。最近的報道奧希替尼聯合PD-L1單抗Durvalumab的間質性肺毒性達到了38%，因此PD-1治療可能會增強靶向藥物誘發的間質性肺病。

本文中的案例，納武單抗治療後一周就啟用奧希替尼，這其實是一個極具風險的因素，也可能奧希替尼引發的間質性肺病是與這個有關的。即在PD-1治療之後，很快再次啟動EGFR-TKI，可能會增加患者的間質性肺炎的風險。

我們現在來回顧看最開始我們所提出的那三個問題。

奧希替尼停用之前，是沒有耐葯的，而且患者的治療效果很好，停葯的原因是嚴重的間質性肺炎。

患者在2015年1月使用厄洛替尼治療，在2016年2月使用PD-1納武單抗治療，推測可能的原因是沒有基因檢測T790M的詢證醫學證據，而且4個療程的PD-1治療沒有顯示出療效，反而為後續奧希替尼使用，引發間質性肺炎埋下了可能的隱患。

奧希替尼重新使用之後，如何評估療效，看的CT影像學證據，病灶嚴重縮小，而且沒有顯示出再次引發間質性肺炎。

由此可見，任何治療方案調整前，都必須採取合適的檢測手段，做到對病情的知己知彼，以免走彎路浪費最好的治療時機並且引起本可避免的副反應。同時，明確EGFR靶點的患者，靶向治療的效果是非常顯著的，不是必須追求免疫治療。

這裡著重提醒廣大病友，藥物其實就是那麼多，用藥如用兵，很多時候一不小心，會導致整個治療的被動。通過本文，一定要注意免疫治療藥物PD-1和EGFR-TKI的聯合，可能會增加間質性肺炎的風險。

參考文獻：

1、Mamesaya N,et al.,Successful osimertinib rechallenge in a patient with advanced non-small cell lung cancer following osimertinib-induced interstitial lung disease after treatment with nivolumab.Invest New Drugs. 2017 May 2.

2、Mamesaya N,Osimertinib-induced interstitial lung disease after treatment with anti-PD1 antibody.Invest New Drugs. 2017 Feb;35(1):105-107.

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