驀然回首，那「葯」卻在漏斗深處

今天我們來講一個關於「尋找」的故事。

誰找誰呢？小分子尋找核酸的故事。

我們知道，細胞內的大部分功能都是通過蛋白質、核酸、有機小分子和多糖分子等這些生物分子間的識別去完成的。通過生物分子識別，細胞就能在空間和時間上精確地執行各種生命活動。

核酸（包括DNA 和RNA）毫無疑問被認為是一類重要的生物分子。它們不僅是儲存和傳遞遺傳信息的載體，而且參與和調控著細胞內多種生命活動。核酸開關、核糖酶和非編碼核糖核酸等這些功能核酸越來越被認為是潛在的藥物分子靶點，也就是說藥物分子可通過結合這些靶核酸來調控細胞的功能活動。

我們為什麼要找到核酸呢？

剛才提到了，核酸被認為是潛在的藥物分子靶點。在篩選和設計一個新葯時，科學家最希望看到的結果是新葯能有效地與靶核酸結合，同時又盡量少地與其它核酸或其它生物分子（如蛋白）發生作用，從而避免副作用的產生。所以，科學家們一直在想辦法如何準確地利用藥物小分子找到靶核酸，然後讓藥物小分子去跟他發生作用。

但是，要在擁擠的細胞環境中找到、並且準確識別靶核酸，談何容易啊！

正如辛棄疾的詩句所描述的那樣：「眾里尋他千百度，驀然回首，那人卻在，燈火闌珊處」。要在眾人中發現闌珊處的「他」，必須預先認識「他」是誰，或者知道「他」長什麼樣，也就是與「他」有相匹配的信息。

那麼，如何用理論和計算方法去描述並量化與「他」相匹配的信息——核酸與小分子的識別特徵呢？

核酸與小分子的識別由兩個特徵來決定選擇性識別和特異性功能的實現，一是結合親和性，二是結合特異性。親和性是指核酸與小分子複合物的結合穩定性；特異性是指小分子選擇性地與靶核酸結合而不與其他核酸或其它生物分子（如蛋白）結合。

通常來說，我們通過親和性的計算作為量化核酸與小分子識別的特徵。然而，高的親和性並不能保證高的特異性, 特異性才是避免藥物小分子副作用的關鍵。所以，我們需要考慮核酸與小分子識別的另一特徵——特異性。也就是說，我們需要進一步去比較小分子與多個核酸，或小分子與核酸表面多個結合位點的差異性大小。

但是，具體怎麼做呢？

日前，中國科學院長春應用化學研究所電分析化學國家重點實驗室研究員汪勁和副研究員晏致強，提出了一套核酸與小分子識別特異性的理論計算方法，並開發了一套全新的小分子與核酸相互作用能量打分函數SPA-LN 。

科學家認為，小分子尋找並識別核酸的過程不是隨機地遍歷所有可能的結合方式，而是在物理化學性質的驅動下，搜索空間不斷減小直至找到相匹配的結合位點。就像尋找闌珊處的「他」，需要不斷打聽線索、收集特徵，從而縮小尋找範圍。這種識別過程就如同水滴在重力的驅動下，從漏斗容器寬口頂部不斷向窄口底部流動的過程（圖1）。

圖1搜索空間在驅動作用下不斷減小

因此，為了更好地找到這些核酸，科學家提出了「內稟特異性」這個概念。內稟特異性是指同一複合物結構的天然結合模式（位點）與非天然結合模式（位點）的差別。相對於小分子，如果核酸足夠大，內稟特異性等同於特異性複合物結構與其它競爭複合物結構的差別。這麼說吧，在尋找「他」時，如果我們能知道「他」可能會出現在哪些地方，那麼，我們在這些可能的地方去尋找「他」就等同於在所有的地方尋找「他」，其他不可能出現的地方我們就不用去盲目尋找了。

根據這些特點，科學家對核酸與小分子識別特異性進行了量化，那就是特異性理論計算方法 (圖2)。有了特異性計算方法，就可判定哪些小分子容易找到靶核酸，哪些不容易找到靶核酸。

圖2（A）為核酸結構與小分子（紅色）形成的天然構象，三維長方體表示小分子在核酸表面可能的搜索空間。（B）為多個對接構象的能量譜與能量分布圖，包括天然構象的能量（紅色），以及漏斗能量地貌拓撲結構的能量差與能量漲落，（兩者比值δE/ΔE即為特異性值）。

此外，科學家還開發了一套全新的核酸與小分子相互作用打分函數SPA-LN。這個方法對傳統的打分函數開發方法進行了改進，提高了核酸與小分子相互作用預測的準確性。該研究同時考慮了親和性和特異性，發展了二維計算機虛擬篩選方法，這就提高了藥物分子虛擬篩選的效率，降低了可能的副作用的產生。

這個研究成果可廣泛應用於以核酸為靶點的分子對接和藥物分子設計與篩選。該研究成果近期發表在Nucleic Acids Research上 (Nucleic Acids Res. 2017, 45(12):e110. https://academic.oup.com/nar/article/3744532)。

上述工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金項目的資助。

來源：中國科學院長春應用化學研究所

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