專家訪談，如何攻克轉移性癌症

葯明康德/報道

編者按：癌症通常是由一個部位開始，然後擴散、轉移到身體其它部位。一旦癌症轉移，治療難度會大大增加，大多數癌症死亡都是癌症轉移導致的。

來自美國國家癌症研究所（NCI）癌症研究中心腫瘤微環境科主任Rosandra Kaplan博士，在這篇訪談中探討了治療轉移性癌症的最新趨勢和方法，希望可以給廣大讀者以參考。

治療轉移性癌症有哪些挑戰？

Kaplan博士：治療轉移性癌症是一個巨大的挑戰，特別是當它已經擴散到身體的幾個不同位部位時。對於所有癌症類型而言，具有轉移性腫瘤的患者通常對現有的療法沒有響應，在這些患者中實現長期緩解的可能性要遠低於局部癌症患者。

這可能是由於轉移性腫瘤的生物學本質，並且目前缺乏針對這一生物學本質的治療。比如，轉移性腫瘤的特徵是使它們對標準療法產生耐葯。另一方面，每個轉移性腫瘤是在不同器官中生長的，它們可能具有獨特的腫瘤微環境，對治療有不同的反應，這讓治療轉移性腫瘤成為一個挑戰。

過去，我們專註於研究和治療原發性腫瘤，我們認為轉移性腫瘤只是原發性腫瘤的一部分，它們的本質應該是類似的。但是近年來，轉移性癌症的研究和治療方面有所轉變。現在，我們知道來自同一患者的原發性腫瘤和轉移性腫瘤在本質上可能是完全不同的，並且它們具有獨特的微環境。

然而，即使研究人員用精準醫療來確定轉移性腫瘤的基因變化，並選擇適當的靶向治療，治療也並不總是起作用。所以基因改變是如何推動轉移性腫瘤中生長和生存的，我們並不是很清楚，我認為這也是挑戰的一部分。

更好地了解轉移性腫瘤中的遺傳和表觀遺傳變化，對開發更有效的轉移性癌症治療方案至關重要。

目前治療轉移性癌症的方法有哪些？

Kaplan博士：一種方法是預防轉移性癌症，而不是在轉移後再治療。這種方法叫做輔助治療或新輔助治療，目的是不僅縮小原發腫瘤，還能防止播散性腫瘤細胞在以後形成轉移性腫瘤。

我們認為，大多數局部癌症患者實際上已經有擴散到其它部位的腫瘤細胞，儘管還不能輕易測出。這些播散性腫瘤細胞可以在多年後形成轉移性腫瘤，即便原發性腫瘤已經被切除或得到治療。

這種預防轉移的思路已經存在很久了，但現在我們正在研究用不同的方式進行治療，比如靶向腫瘤微環境，或靶向患者的免疫系統。

Rosandra Kaplan博士（圖片來源：NCI）

目前有哪些預防腫瘤轉移的新策略？

Kaplan博士：我認為我們可以通過研究用輔助治療或新輔助治療的局部癌症患者，並且他們不再有轉移性疾病，來了解預防轉移性腫瘤的策略。

另一個策略是通過阻止轉移前生態位（pre-metastatic niche）的發展，或靶向幫助播散性腫瘤細胞存活和生長的細胞和分子。

轉移前生態位是什麼，它與轉移性癌症有什麼關係？

Kaplan博士：原發性腫瘤分泌的信號通過血液傳播，對其它部位的健康細胞和分子產生影響。這些信號促使這些細胞和分子建立一個環境，當癌細胞到達那裡時，可以支持癌細胞的生長和存活。這個區域稱為轉移前生態位，對決定播散性癌細胞的命運非常重要。這就好像癌細胞會在到達新的位置之前，提前預訂「酒店房間」一樣。

當我在2005年第一次提出證據證明轉移前生態位時，許多研究人員並不相信。但現在這一理論已經被廣泛接受了。

您最近對轉移前生態位的細胞行為進行了研究，有哪些發現嗎？

Kaplan博士：我們發現一個叫做Klf4的基因會導致小鼠血管周圍細胞的表型轉換，促進黑素瘤、乳腺癌和小兒橫紋肌肉瘤的轉移。

血管周圍細胞是位於血管壁和周圍組織之間的細胞群，它們對感應血管周圍的壓力或損傷非常重要，並會向其他細胞發出指示以修復損傷。因為腫瘤通過血管將信號發送至轉移前生態位，所以我們推斷這些信號可能通過血管周圍細胞傳送。我們想知道這些細胞是否在建立轉移前生態位中起作用。

我們發現，在小鼠中，黑素瘤和橫紋肌肉瘤發出信號促使肺中的血管周圍細胞產生轉移前生態位。具體來說，這些信號促使血管周圍細胞經歷表型轉換，讓它們生長更快，變得更具移動性，併產生幫助腫瘤細胞駐紮和生長的蛋白質。

這種表型轉換依賴於Klf4，這是一種對血管周圍細胞的可塑性很重要的轉錄因子。我們發現，在小鼠血管周圍細胞中移除Klf4會顯著降低乳腺癌、黑色素瘤和小兒橫紋肌肉瘤腫瘤的轉移。

我們現在要研究的是轉移癌患者的血管周圍細胞是否經歷相同的變化，並識別這些表型改變的血管周圍細胞的生物標誌物。我們還在研究血管周圍細胞內的Klf4蛋白是否可以被藥物阻斷，以及其他可以靶向或調節血管周圍細胞可塑性的方法。

參考資料：

[1] Overcoming the Challenges of Metastatic Cancer: An Interview with Dr. Rosandra Kaplan[2] KLF4-dependent perivascular cell plasticity mediates pre-metastaticniche formation and metastasis.

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