黑色素瘤複發關鍵原因被找到，有了新的治療靶點

和電影里黑色素瘤基本治不好的情節設定不一樣，近年來，得益於靶向治療（BRAF抑製劑、MEK抑製劑）和免疫療法（PD-1、CTLA4抗體）的獲批上市，黑色素瘤已經成為所有惡性腫瘤中治療模式變化最快的瘤種，晚期患者的生存率得到了顯著改善。但是，這些治療策略卻面臨著耐藥性問題，大多數患者都有複發的風險。

這是為什麼呢？近期，賓夕法尼亞大學和Wistar研究所的科學家們找到了黑色素瘤複發的關鍵原因——雖然聯合療法能夠阻斷癌細胞生長的主要途徑，但是這些狡猾的細胞會繞過這些封鎖，利用其它的通路繼續生長、擴散。

「腫瘤細胞很聰明。」文章共同通訊作者、賓夕法尼亞大學藝術與科學學院生物學郭巍教授（Wei Guo）表示，「一旦第一個途徑被藥物阻斷了，它們會轉向其他途徑，從而導致疾病『捲土重來』，甚至於更兇猛。」

靶向治療的瓶頸：腫瘤耐藥性

約一半的黑色素瘤源於BRAF基因的突變。BRAF是MAPK/ERK信號通路中的關鍵蛋白激酶，一旦發生突變，會過度活躍，從而導致細胞過度生長。

所以，科學家研發出抑制BRAF的靶向藥物，並取得了一定的療效。但是，並不是所有的患者都響應該藥物，而且即便是療效明顯的患者，也幾乎都不可避免地出現了耐藥性問題。

為了提高BRAF抑製劑的效果，科學家們又鎖定了MAPK/ERK信號通路中另一個關鍵酶——MEK，並開發出MEK抑製劑。BRAF抑製劑與MEK抑製劑的聯合用藥，是迄今為止治療晚期黑色素瘤的最佳治療方案之一。但是，這些效果都是暫時的。

腫瘤的狡猾 VS人類的智慧

幾年前，郭巍教授和其博士後Hezhe Lu發現，相比於其他腫瘤細胞，具備耐葯特性的黑色素瘤細胞更具有侵略性。為了解析耐藥性發生的原因，郭巍教授和團隊分析了BRAF抑製劑或者BRAF/MEK抑製劑組合治療前後腫瘤細胞的變化。

他們發現， 僅僅使用BRAF抑製劑會重新激活ERK（位於主要信號通路中BRAF的下游），從而瓦解藥物對腫瘤的抑制作用。

但是，在與Wistar研究所黑色素瘤研究中心主任Meenhard Herlyn、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院病理學徐小威教授（Xiaowei Xu）團隊合作中，卻找到了不一樣的機制——在許多細胞系和患者腫瘤樣本（對聯合治療產生耐藥性）中， ERK並未被激活。相反，另一條由PAK酶調控的平行通路被激活了。

最新研究表明，利用PAK抑製劑治療對聯合療法產生抗性的腫瘤細胞，能夠重新壓制它們。當研究人員上調PAK蛋白表達量，轉移性黑色素瘤細胞會對靶向MAPK通路的抑製劑產生更大的抗藥性。PAK蛋白能夠通過保護細胞周期、抑制細胞凋亡等多種不同的方式，保護腫瘤細胞的「茁壯成長」。

有意思的是，當研究人員試圖將PAK抑製作為一種抵抗腫瘤的策略時，卻沒有取得預期的效果。「似乎只有當ERK通路被抑制時，PAK蛋白才會『蘇醒』。只有在這種情況下，使用PAK抑製劑，才能看到效果。」 郭巍教授強調道。

對抗腫瘤複發的新策略

由PAK酶家族控制的信號通路有望成為黑色素瘤治療的新靶點。而這一最新研究對於開發和正確使用PAK抑製劑有著重要指示意義。

「我們的研究提供了一個側面攻擊策略，用於阻止黑色素瘤細胞重新連接信號網路的能力。」 Meenhard Herlyn主任認為，「當癌症變得狡猾時，我們需要更加機智。」

參考資料：

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