首次！在人體胚胎中編輯單個鹼基，中國科學家實現突破

2015年，中山大學的黃軍就團隊運用基因組編輯技術，在人類胚胎中刪除並修復了與地中海貧血症有關的基因，這項研究一度在學術界引發巨大爭議。而在一項最新發表的研究中，黃軍就團隊通過一種新技術——鹼基編輯，對導致β-地中海貧血的錯誤鹼基進行替換，這是首次在人體胚胎中，運用鹼基編輯修復單個突變的鹼基。

撰文 | Ian Sample

編譯 | 施懌

審校 | 吳非

β-地中海貧血是一種由DNA序列中單個鹼基的錯誤而導致的血液疾病，多於嬰兒期發病，分為輕型、中間型和重型。其中，重型β-地中海貧血患者需依靠輸血維持生命，若不接受治療，患兒多於5歲前死亡。目前，造血幹細胞移植是唯一能根治該病的手段。近些年來，隨著基因編輯技術的發展，人們開始嘗試從胚胎期根除此類疾病。

在過去的二十年里，科學家發現了一系列編輯遺傳密碼的有效方法，其中最有名、應用最為廣泛的就是CRISPR-Cas9。這種方法能對出錯的基因序列進行精確的切割，使人體能夠將它們修復為正確的基因。

2015年，中山大學的黃軍就團隊已經使用CRISPR技術，在人類胚胎中刪除並修復了導致β-地中海貧血的異常基因。這項研究在當時引發了極大的爭議，但即使排除倫理問題，這項技術本身也遠未成熟。最近，在一項發表在《蛋白質與細胞》（Protein & Cell）期刊的研究中，黃軍就團隊改用另一項技術——「鹼基編輯」挑戰β-地中海貧血，並取得了新的突破。

鹼基編輯技術使用的酶與CRISPR類似，但不同於CRISPR切開DNA分子雙螺旋的兩條鏈，鹼基編輯能夠改變遺傳密碼中的單個「字母」，也就是鹼基A（adenine，腺嘌呤）、T（thymine，胸腺嘧啶）、C（cytosine，胞嘧啶）和G（guanine，鳥嘌呤）。鹼基編輯又被發明者，哈佛大學的戴維·劉（David Liu）稱為「化學手術」。

對於β-地中海貧血症而言，該病很多情況下是由一個鹼基A到G的變異導致的。因此在理論上，只要通過鹼基編輯將這個錯誤的鹼基修正，疾病就能得以根除。

黃軍就

為了進行試驗，研究人員首先製造了一批克隆胚胎。他們選用來自β-地中海貧血病人的皮膚細胞，將其含有DNA的細胞核取出，放入去掉細胞核的捐贈卵細胞中。接下來，讓這些帶有β-地中海貧血突變的卵細胞發育成早期胚胎。

研究者在論文中寫道，他們發現這種新方法在一定程度上有效。人體的每個基因都攜帶兩套拷貝，或稱作等位基因。在大多數情況下，為了避免患病，基因的兩個版本都需要是「健康」的。在這項研究中，鹼基編輯有時只能修復錯誤基因兩個拷貝中的一個，這樣形成了「鑲嵌性胚胎」（mosaic embryo），即同時擁有正常和異常的細胞。「這項研究看起來很有前景，但是所有這些胚胎，能夠從不止一個細胞中接收信息，都是鑲嵌的，而且胚胎中有一部分細胞仍然帶有兩個突變的等位基因，」倫敦弗朗西斯·克里克研究所的羅賓·洛弗爾巴傑（Robin Lovell-Badge）說。

目前，黃軍就團隊並沒有證實這種新方法能夠應用於人體，尤其是他們發現該技術有時不僅不能修復錯誤的突變，反而會產生一些新突變。但是研究者確實看到了鹼基編輯應用於遺傳病防治的希望。

「很多年以來，我們都說對胚胎進行直接的基因編輯將是未來的趨勢。現在，「未來」已至，但是依然有很多事需要考慮，」肯特大學的遺傳學家達倫·格里芬（Darren Griffin）說，「不過這篇文章本身依然代表了一個重要的技術突破，不同於使用以往報道過的經典的CRISPR技術，現在的『鹼基編輯』技術是採用化學方法直接對DNA鹼基本身進行編輯的一種應用。

格里芬說：「這項研究無疑是一項非常重要的進展，但我們對於它在臨床上的實踐和推廣前景仍不能太過樂觀。首先一個胚胎需要被診斷出異常，之後對它應用基因編輯技術，還需要再次對它進行診斷來確認編輯有效。這一整套流程將會非常昂貴。同時，對胚胎進行基因操作所涉及的倫理意義也需要這一過程有最高級別的安全保障。」而中山大學團隊也明確強調，所用到的人類胚胎是實驗室合成的，手術完成後也並沒有將它植入任何母體體內。無論是技術還是倫理上，該研究仍有很長的路要走。

https://www.theguardian.com/science/2017/sep/28/chemical-surgery-used-to-mend-harmful-mutations-in-human-embryos-base-editing

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