宮頸癌疫苗：熬過10年空缺，國內市場之爭「箭在弦上」

最新 09-03

生物探索

編者按

熬過「十年之癢」，盼到「首個內地上市」，隨著葛蘭素史克（GSK）家的二價HPV疫苗真正在中國內地「落地生花」，大家對這一款旨在預防癌症的疫苗越來越關注並接受。什麼是HPV疫苗？它防治什麼？哪類人群適宜接種？未來還有哪些品種即將在中國上市？本專題從宮頸癌、HPV疫苗上市歷程、國內在研產品等多個方面為大家進行一次全面的科普。

HPV病毒：宮頸癌的主要病因

何為HPV？

HPV是人乳頭瘤病毒（HumanPapillomavirus）的縮寫，包含超100種亞型，會入侵皮膚和粘膜組織，引發尋常疣、扁平疣、生殖器感染等癥狀。這一類病毒之所以會得到重視，是因為高危型HPV病毒持續感染易導致宮頸癌、外陰/陰道癌、肛門癌、頭頸癌等至少13種惡性腫瘤。

HPV是全世界範圍內均極為常見的一組病毒，可感染男性和女性，而且80%的人在其一生中都可能會被該病毒入侵。性生活是 HPV 感染的主要途徑，但不是唯一途徑。避孕套並不能完全阻斷 HPV 的傳播。

大多數性活躍人群都會在某個階段感染HPV病毒，通常這類感染會在數月內消失，無需治療，約90%會在2年之內消退。但是，高危型HPV病毒持續感染易發展成癌症。

其中，幾乎所有（99.7%）的宮頸癌都源於 HPV 感染。70%的宮頸癌和宮頸癌癌前病變與HPV-16、18型病毒有關，而HPV-6、11型病毒主要與生殖器疣有關。

宮頸癌：威脅女性健康的常見腫瘤

根據世界衛生組織（WHO）發布的數據，宮頸癌是發展中國家女性第二大常見癌症，也是致死率最高的癌症之一。中國醫學科學院腫瘤研究所流行病學專家喬友林教授表示，宮頸癌是嚴重威脅婦女健康的常見惡性腫瘤。我國每年新發病例為10萬，死亡病例3萬，其中宮頸癌在15歲至44歲女性中屬於第三大高發癌症（僅次於肺癌和乳腺癌）。

持續感染特定類型的人乳頭狀瘤病毒（最常發生的情況是16型和18型）可能會導致癌前病變。如不加治療，這些病變可能會發展成為宮頸癌，但這種發展通常需要多年時間。人乳頭狀瘤病毒持續存在並發展成為宮頸癌的危險因素包括首次性交早、多個性夥伴、吸煙和免疫抑制（例如，艾滋病毒感染者感染人乳頭狀瘤病毒的風險更高，而且會被更多種人乳頭狀瘤病毒感染）。

宮頸癌癥狀一般要到晚期才會出現，可能包括：不規則月經間期或性交後不正常陰道流血；背痛、腿痛或骨盆痛；疲倦、體重下降、食慾減退；陰道不適或分泌物有異味；單腿腫。晚期還會出現更多嚴重癥狀。

但是，宮頸癌也是目前唯一病因明確、可早發現、早預防的癌症，幾乎所有宮頸癌病例都可以追溯到人乳頭狀瘤病毒感染。

HPV疫苗：世界首個癌症疫苗

HPV疫苗，顧名思義，即預防HPV病毒的疫苗。疫苗接種後，可刺激免疫系統產生保護性抗體，這種抗體存在於人的體液之中，HPV病毒一旦出現，抗體會立即作用，將其清除，阻止HPV病毒感染，從而達到預防HPV感染的目的。

據悉，HPV是全球銷量僅次於肺炎球菌結合疫苗的第二大疫苗。根據前瞻研究院的分析數據，中國HPV疫苗潛在需求人群預計約為4400萬人，按照預期2000元的注射價格，以10%的市場滲透率計算的話，國內市場需求總量將達到880億元；若按照30%的滲透率，市場需求總量將超過2600億元。所以很顯然，這是一塊「沃土」。

HPV疫苗的上市史

目前，全球共有3種HPV疫苗上市，分別是二價、四價和九價。

2006年，世界上第一個HPV疫苗——默沙東公司研發的佳達修（Gardasil）獲得美國FDA批准並上市。佳達修屬於四價疫苗，採用釀酒酵母表達系統生產，可用於預防6、11、16、18四種HPV病毒亞型所導致的多種疾病，預防宮頸癌發生的有效率可達70%。

2007年，葛蘭素史克公司（GSK）的二價疫苗「卉妍康」（Cervarix）在歐盟上市（即在我國上市的希瑞適），採用昆蟲細胞表達系統生產，主要針對HPV-16、18型病毒。

2014年，默沙東再接再厲，推出佳達修9價（Gardasil?9，加衛苗9），一種在原先四價的基礎上新增了31、33、45、52 和58五種亞型病毒的超級9價疫苗，並獲得FDA批准上市。佳達修9價於2015年獲歐盟批准，用於9-26歲女性以及9-15歲男性的主動免疫，它對宮頸癌的預防率達到90%。

作為首個癌症疫苗，HPV疫苗被稱為抗癌史上的一次重大突破。自上市以來，大多數發達國家開始推行女孩接種HPV疫苗項目。早在2014年，世界衛生組織（WHO）就已發布指南，9到13歲女孩需要注射兩劑量的HPV疫苗，以防感染HPV病毒。10年數據顯示，HPV疫苗的出現，結合宮頸癌篩查的推廣顯著降低了宮頸癌的發病率。

最佳接種時間

適合接種 HPV 疫苗的年齡，各個國家或者同一國家的不同機構建議都不一樣，全球範圍內是 9-45 歲。事實上，一旦有了性行為就有被感染的可能，所以這種疫苗最適合尚未有過性經驗的少女，因此被戲稱為「處女疫苗」。

HPV疫苗不會影響發育及經期，也已通過大規模臨床測試。根據一個全球針對 9-26 歲女性開展的大型研究數據顯示，疫苗對從未感染過 HPV 16, 18 的女性最有效，預防效果達100%。

對於已過26歲及已開始性行為/已受感染之女性，疫苗雖未能治療已感染的病毒，但可預防將來再受感染。已接受HPV感染之女性接種疫苗仍可預防日後感染HPV病毒，減低因持續感染而演變成子宮頸癌的機會。

男孩是否應該接種HPV疫苗？

過去的研究認為，HPV感染致病多發生於女性群體。然而，隨著發展中國家對於宮頸癌篩查的重視以及其他HPV相關癌症患者數量的增加，HPV病毒對男性的影響趨勢也逐漸上漲，例如男性患HPV相關口咽癌的概率比女性高出至少3倍。

目前，包括澳大利亞、奧地利、巴西、加拿大、德國、以色列、義大利、瑞士以及美國在內的多個國家都開始對同年齡段男孩接種HPV疫苗。但是，出於對疫苗成本以及認知的顧慮，男孩接種HPV疫苗的普及率遠遠低於女孩。更重要的是，儘管大多數國家都推行著有效的宮頸癌篩查項目，但是它並不涉及早期口咽癌和肛門癌的檢查。

2016年，《Nature ReviewsClinical Oncology》期刊曾發表一篇新聞評論，重點闡述男孩接種HPV疫苗的必要性——男孩接種HPV疫苗能夠為臨床、經濟、倫理等方面帶來相當大的優勢和益處：為與未接種HPV疫苗的女性發生關係的男性提供保護；除了自身接種疫苗之外，為女性提供更多一層防護；為高危人群例如男男性行為者（MSM）提供保護；控制癌症篩查；降低HPV相關疾病的治療成本；減輕對「群體免疫」的依賴。

HPV疫苗在中國

2017年7月31日，GSK官網發布喜訊：中國內地首個獲批的宮頸癌疫苗——希瑞適正式上市，適用範圍為9-25周歲女性，採用3劑免疫接種程序，價格為580元/支（全國統一中標價格，各地會因政策差異而略有浮動）。

目前，已有18省區市完成「希瑞適」招標準入工作，多地疫苗已配送到相關站點，江蘇、福建、江西、山東、河南、廣西、海南、重慶、四川、貴州等省份、直轄市已有市民接種該疫苗。據悉，二價疫苗的首批供應量為27萬支，由於到貨的疫苗數量有限，多地採取了預約接種機制。

GSK中國聯合阿里健康，實現線上預約

目前，希瑞適已在全球132個國家及地區獲批上市（包括中國大陸），已有超過6千9百萬劑希瑞適疫苗供應全球市場。全球已有70個國家將HPV疫苗納入了國家計劃免疫項目。

為打開在國內的銷售局面，GSK中國聯合阿里健康，推出「瑞至-成人疫苗服務項目「。該項目有著「為廣大用戶悉心打造從線上到線下（O2O）便捷式的疾病預防和疫苗接種諮詢體驗」的規劃，目前主要針對HPV疫苗——用戶可以在手機淘寶上進行疫苗接種預約及線下接種點的查詢服務。

據介紹，目前該項目提供的服務首批已覆蓋山東、江西、重慶、福建、海南、河南、黑龍江、遼寧、內蒙古、廣西、四川、山西、雲南、安徽14個省市的部分城市。GSK預計，到今年底項目覆蓋還將進一步擴大至北京、上海、廣州、深圳、杭州、南京、武漢等上百個城市的1500家社區衛生服務中心。

默沙東：佳達修有望今年年底上市

5月18日，默沙東四價HPV疫苗——佳達修正式獲CFDA批准，預計將於今年年底上市。作為希瑞適的有力競爭產品，佳達修使用年齡範圍更大，為20-45周歲女性。據了解，四價疫苗在中國內地的售價可能會略高於二價疫苗，大約在一支700-900元之間。

國內處於臨床階段的產品

參考「藥物臨床試驗登記與信息公示平台」信息，目前包括成都生物製品研究所、廈門萬泰滄海生物技術公司、上海澤潤生物科技有限公司、上海博唯生物科技有限公司等在內的多家公司的6款產品處於臨床試驗階段。其中，走在最前列的是上海澤潤和廈門萬泰滄海，旗下HPV疫苗已經進入臨床後期。

（信息整理自：藥物臨床試驗登記與信息公示平台）

上海澤潤生物科技有限公司

上海澤潤生物科技有限公司成立於2003年，致力於新型疫苗的研究、開發和產業化。2011年6月，公司開發的預防宮頸癌疫苗（二價，16和18型病毒）獲得國家食品藥品監督管理局（SFDA）頒發的新葯臨床試驗批件。據悉，這一款疫苗在動物體內顯示出良好的安全性和免疫原性，目前已進入臨床Ⅲ期。此外，公司的九價HPV疫苗也已經申報臨床。

成都生物製品研究所有限責任公司

作為中國最大醫藥產業集團中國醫藥集團總公司所屬中國生物技術股份有限公司的全資子公司，成都生物製品研究所有限責任公司創建於1958年，先後推出乙腦活疫苗、23價肺炎球菌多糖疫苗、治療用卡介苗等多個創新性生物製品。2016年9月，成都所和北京生物製品研究所有限責任公司聯合申報，正式啟動四價重組HPV疫苗的Ⅰ期臨床試驗，旨在評估疫苗的安全性。

廈門萬泰滄海生物技術有限公司

廈門萬泰滄海生物技術有限公司是養生堂旗下北京萬泰生物葯業股份有限公司的全資子公司，創立於2005年，已經成功上市世界第一支用於預防戊型肝炎的疫苗（益可寧）。

根據官網介紹，廈門萬泰與廈門大學聯合研製的重組人乳頭瘤病16/18型雙價疫苗是國內首支進入臨床試驗的國產重組人乳頭瘤病毒疫苗，目前正處於臨床Ⅲ期。另一款重組（大腸桿菌）人乳頭瘤病毒6/11型雙價疫苗（首個進入臨床試驗階段的國產尖銳濕疣疫苗）也於2015年進入臨床，目前處於Ⅰ、Ⅱ期。

關於HPV疫苗的Q & A

HPV疫苗安全嗎？

整體而言，國際認為HPV疫苗是一種比較安全的疫苗，受到世界衛生組織、美國食品藥品監督管理局等機構認可和倡導。但是，HPV疫苗接種可能會造成一些不良反應，包括手臂注射部位的紅腫、疼痛、輕微頭疼或感覺疲倦、噁心眩暈以及肌肉或關節痛。

HPV疫苗持續預防的時間有多久？

基於對已接種人群長達10年的調研結果，HPV疫苗的保護效果是長期的，且不受時間的推延而減弱。但是，是否有更長的保護期甚至於終身有效？只有時間來回答了。

性生活活躍人群會從疫苗中受益嗎？

理想情況下，女性應該在性生活活躍之前接種HPV疫苗。但是，已經有過性經驗的女性也可以接種疫苗，但是受益相對有限，因為她們很有可能已經感染了一至多種HPV亞型。

孕婦能夠接種疫苗嗎？

目前，並不推薦孕婦接種該疫苗。雖然已有研究揭示，HPV疫苗並不會給胎兒造成不良影響，但是這一結論依然需要更多的研究佐證。在生育結束之後，依然可以正常接種HPV疫苗。如果接種期間發現懷孕，應當停止繼續接種，剩餘的劑次在分娩後繼續進行。

另外，曾對HPV疫苗或其任何成分有嚴重過敏反應者，同樣不適宜接種HPV疫苗。

接種之後，仍然需要接受宮頸癌篩查嗎？

接種過HPV疫苗偶後依然需要定期進行宮頸癌篩查。HPV疫苗並不代表「一勞永逸」，因為HPV疫苗並不能預防所有類型的病毒感染，所以定期檢查很有必要。

其他預防宮頸癌的方法？

常規的宮頸癌篩查（巴氏塗片和HPV檢測）可以預防大多數宮頸癌病例。巴氏塗片能夠在癌變之前檢測到宮頸細胞的變化。HPV檢測是尋找引發細胞惡變的HPV病毒。在美國大多數宮頸癌患者要麼是從未接受過宮頸癌篩查，要麼就是在最近的5年內未接受過篩查。世界衛生組織建議有效篩查和治療規劃，可以降低全球宮頸癌高死亡率（52%）。

其他預防HPV感染的方法？

對於性生活活躍的人群而言，make love全程使用避孕套可以降低HPV感染的概率，同時它也可以降低與HPV感染相關的其他疾病（生殖器疣和子宮頸癌）。但是，HPV病毒可以感染避孕套無法覆蓋的區域，所以它並不能完全預防HPV。人們可以通過與一個伴侶保持忠誠的親密關係降低感染HPV的幾率，或者選擇一個沒有或者性經驗相對較少的伴侶，但是這些措施並不能完全預防感染的發生。

備註：專題部分信息參考自生物製藥網、E葯經理人、上海澤潤生物等各公司官網。

End

參考資料：1）GSK官網：國內首個宮頸癌疫苗希瑞適正式上市

2）HPV Vaccine Information For Young Women

3）GSK聯合阿里搞事情！宮頸癌疫苗可淘寶預約接種，O2O怎麼玩？

4）世衛組織關於預防和控制宮頸癌的新指南

5）Health policy: HPV vaccination in boys —will the UK join the fight?

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