《自然》子刊：肚子上贅肉多要當心了，科學家或找到了腹部脂肪堆積導致癌症的分子機制｜科學大發現

不知道你是不是也有這樣的煩惱：每天早上到辦公室一落座，肚子上的肥肉就不動聲色地疊起來，每每想把這攤肥肉減掉，卻總是停留在想的階段。但是，自從看了下面這個研究後，奇點糕決定要行動起來，解決掉肚子上的這攤肥肉！

近日，密歇根州立大學Jamie Bernard博士團隊發現，堆積在我們腹部內臟上的脂肪會釋放一種叫做成纖維細胞生長因子-2（FGF2）的蛋白，這種蛋白會促進正常的上皮細胞發生癌變[1]！

Bernard博士興奮地表示：「我們的研究表明，身體質量指數（BMI），可能不是預測癌症風險的最好指標。腹部肥胖，確切的說，FGF2的水平可能是預測細胞癌變風險的更好指標！」[2]

Jamie Bernard

肥胖已經成為全球性的健康問題，英國倫敦帝國理工大學研究人員發表在《柳葉刀》上的研究顯示，人類社會面對的肥胖問題日益嚴峻，據測算全球肥胖人數已從1975年的1.05億上升至2014年的6.41億人！[3]

我們提到肥胖，首先會想到「一身贅肉」或是「大腹便便」。比如下圖這廝，硬生生把自己從「大師兄」吃成了「二師兄」的樣子！

毫無疑問，一身贅肉的胖子，其BMI會高於正常人，然而，也不乏BMI偏低但肚子上一堆肥肉的「偽瘦子」。實際上，BMI並不是一個完美的指標！它只是簡單地用我們的身體重量（以千克為單位）除以身高平方（以米為單位）得出的數值來衡量人體胖瘦，但它並不能區分人體實際的脂肪有多少。

2013年，一項涉及2500多人長達13年的研究發現，圍繞在內臟器官表面的內臟脂肪組織，而非其他部位的脂肪，比如皮下脂肪（能輕鬆捏得到的肥肉）、大腿肌肉脂肪，與女性的所有癌症風險、男性的肥胖相關癌症風險呈正相關[4]。

越來越多的研究表明，內臟脂肪組織堆積，例如，腰圍粗、腰臀比大，與結腸癌和乳腺癌風險呈正相關。舉個例子來說，與腰圍小於81.3cm的女性及腰圍小於83.8cm的男性比，腰圍超過99.1cm的女性和腰圍超過101.6cm的男性，患結腸癌的風險都增加了2倍，隨著腰圍尺寸的增加，結腸癌的風險也相應增加[5]！

Bernard博士在2012年的一項研究中發現，將高脂肪飲食餵養的小鼠的內臟脂肪切除後，可以抑制75-80%由紫外線照射導致的上皮細胞癌變[6]。結合流行病學研究，Bernard博士認為內臟脂肪組織在導致細胞癌變中一定起著關鍵作用。

腹部內臟堆積的脂肪到底是怎麼誘發腫瘤的？Bernard博士和她的團隊決定一探究竟。

首先，他們用高脂肪飲食（60%的卡路里來源於脂肪）、低脂肪飲食（10%的卡路里來源於脂肪），分別餵養兩組小鼠。4周後，取出小鼠的內臟脂肪組織，打碎過濾。然後，再用濾液培養一種叫做JB6P+的小鼠上皮細胞，這是一種用於評價致癌作用的特殊細胞系，在促進腫瘤形成的物質的作用下，它能夠在軟瓊脂上快速增殖，形成集落[7]。

低脂肪組細胞集落數少（左）高脂肪組細胞集落數多（右）

他們發現，與低脂肪組相比，高脂肪組培養的JB6P+細胞在軟瓊脂上形成了更多的集落。這說明高脂肪飲食餵養的小鼠內臟脂肪組織中含有更多促進腫瘤形成的物質！

經過多種測試方法，他們最終確定了濾液中的纖維細胞生長因子2（FGF2），是促使JB6P+上皮細胞增殖的原因。

那麼，FGF2又是通過什麼途徑促進JB6P+細胞增殖的呢？研究人員發現，JB6P+細胞上的受體蛋白（FGFR1），在識別FGF2之後，給JB6P+細胞發出了快速增殖的信號。當把JB6P+細胞的受體蛋白基因幹掉後，FGF2就不能促進JB6P+細胞的增殖了。

為了進一步研究FGF2能否導致腫瘤發生，研究人員將正常的JB6P+細胞、受體蛋白基因敲除的JB6P+細胞，分別移植到內臟脂肪切除的小鼠皮下，連續7天給小鼠注射FGF2。他們發現，正常的JB6P+細胞在FGF2作用下，長出了腫瘤；而受體蛋白基因敲除的JB6P+細胞沒有長出腫瘤。這再一次證實了內臟脂肪組織釋放的FGF2，是通過其受體FGFR1促進了腫瘤發生的。

正常的上皮細胞（WT）在FGF2刺激下長出了腫瘤，而基因敲除的上皮細胞（KO）沒有長出腫瘤

接下來，研究人員還從4名接受子宮切除的肥胖但無癌的女性那裡，收集了內臟脂肪組織，以探究人類內臟脂肪組織的纖維細胞生長因子2能否讓正常上皮細胞發生轉化。除了JB6P+細胞，他們還採用了乳腺上皮細胞進行了驗證。發現內臟脂肪組織釋放的FGF2越多，這兩種上皮細胞就越容易發生轉化，在軟瓊脂上形成的集落越多。

之前有很多研究發現，FGF2在胰腺癌、前列腺癌、肺癌等癌症中高表達[8-10]，為何會出現這樣的情況，人們一直沒有找到原因。這項研究無疑給出了解釋。

實際上，FGF2是人體內一種重要的生長因子，它可以由皮膚、肝臟、肺和皮下脂肪分泌，然後進入血液循環系統，促進人體的生長發育、損傷組織器官的再生和血管的生成[1]。當然，在一定的濃度下，FGF2是有益的，但是一旦分泌的細胞大量增多，導致血液中濃度過高，它就會帶來負面的作用。例如Bernard博士團隊發現的，它還會促進腫瘤的發生。

另外，如果沒有毅力去跟大肚腩抗爭，你或許也可以這麼安慰自己——心寬體胖么！畢竟，FGF2還有抗焦慮的作用呢[11]！

參考資料：

[1] Chakraborty D, Benham V, Bullard B, et al. Fibroblast growth factor receptor is a mechanistic link between visceral adiposity and cancer[J]. Oncogene, 2017.

[2]http://msutoday.msu.edu/news/2017/this-is-how-belly-fat-could-increase-your-cancer-risk/

[3] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC)，Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 million participants，The Lancet，2014

[4] Murphy R A, Bureyko T F, Miljkovic I, et al. Association of total adiposity and computed tomographic measures of regional adiposity with incident cancer risk: a prospective population-based study of older adults[J]. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, 2013, 39(6): 687-692.

[5] Moore L L, Bradlee M L, Singer M R, et al. BMI and waist circumference as predictors of lifetime colon cancer risk in Framingham Study adults[J]. International journal of obesity, 2004, 28(4): 559.

[6] Lu Y P, Lou Y R, Bernard J J, et al. Surgical removal of the parametrial fat pads stimulates apoptosis and inhibits UVB-induced carcinogenesis in mice fed a high-fat diet[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012, 109(23): 9065-9070.

[7]Bernard J J, Lou Y R, Peng Q Y, et al. Parametrial fat tissue from high fat diet-treated SKH-1 mice stimulates transformation of mouse epidermal JB6 cells[J]. Journal of carcinogenesis & mutagenesis, 2014, 5(183): 2157.

[8] Kornmann M, Beger H G, Korc M. Role of fibroblast growth factors and their receptors in pancreatic cancer and chronic pancreatitis[J]. Pancreas, 1998, 17(2): 169-175.

[9] Cronauer M V, Hittmair A, Eder I E, et al. Basic fibroblast growth factor levels in cancer cells and in sera of patients suffering from proliferative disorders of the prostate[J]. The Prostate, 1997, 31(4): 223-233.

[10] Hu M, Hu Y, He J, et al. Prognostic value of basic fibroblast growth factor (bFGF) in lung cancer: a systematic review with meta-analysis[J]. PloS one, 2016, 11(1): e0147374.

[11] Javier A. Perez，et al. A New Role for FGF2 as an Endogenous Inhibitor of Anxiety. The Journal of Neuroscience, 2009 ? 29(19):6379 – 6387

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