Hartwig課題組Nat.Chem.：多羥基化合物的選擇性氧化、胺化和差向異構化

知識 09-04

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多羥基取代的化合物廣泛存在於天然產物及合成的分子中，通常具有良好的生物活性。從合成化學的角度來看，醇類化合物是羰基化合物的重要前體，進而轉化為一系列含氧或含氮官能團的衍生物。對於多羥基化合物進行特定羥基的選擇性氧化無疑具有非常重要的意義，而傳統的氧化方法無法滿足這一過程中對反應性和選擇性的要求，反應過程中常伴隨著競爭的副反應發生。最近，美國加州大學伯克利分校的著名有機化學家John F. Hartwig教授在Nature Chemistry上報道了Ru催化劑作用下多羥基化合物的選擇性氧化反應，反應可以僅對多個未保護羥基中的一個進行選擇性氧化，產物經過後續的轉化可以引入含氮官能團。此外，反應通過分步法或者可逆的氧化、還原過程還可以實現選擇性的羥基差向異構化。

John F. Hartwig教授。圖片來源：UC Berkeley

人們發展了多肽類催化劑可以對複雜多元醇進行選擇性的羥基醯化、磷酸化或磺醯化，還包括銠卡賓絡合物選擇性對多元醇羥基的插入反應。然而這些反應僅可對相應的羥基進行修飾，無法取代羥基形成新的C-C鍵。儘管通過催化的方式實現多元醇選擇性氧化的方法已有報道，然而反應會優先發生一級醇的氧化，對於如果實現位阻較大的二級醇選擇性氧化，一直以來都充滿挑戰。基於對文獻的調研，作者設想以酮作為氫轉移受體，利用脫氫氧化的方法，使二級醇相比於一級醇優先發生氧化。通過對一系列催化體系進行篩選，作者選擇弱配位的陰離子和位阻較小、具有強給電子能力的膦配體配位的Ru(II)作為催化劑（圖1a）。利用該Ru(II)催化劑，位阻較大的二級醇可以在丙酮、三氟苯乙酮、1,4-環己二酮作為氫轉移受體的條件下發生氧化得到酮（圖1b）。作者分別對單一二級醇氧化、一級醇和二級醇混合競爭氧化進行考察，表明該催化體系中，二級醇的反應活性要明顯高於一級醇（圖1c）。與此同時，利用異丙醇作為氫轉移給體，在Ru催化劑的作用下位阻較大的酮也能發生有效的還原（圖1d）。

圖1. 催化劑的合成和二級醇的選擇性氧化。圖片來源：Nat. Chem.

為了證明該方法學的實用性，作者選擇不同含多羥基結構的天然產物及三種天然產物的甲酯衍生物作為底物，通過氫轉移的過程實現特定羥基的選擇性氧化（圖2）。這些天然產物包括類固醇類、雙萜類、倍半萜類、環烯醚萜類、糖類、生物鹼類和大環內酯類等，具有很好的代表性。圖2a中的氧化結果表明二級醇氧化先於一級醇；圖2b的氧化結果則反映了當天然產物中存在多個二級醇羥基時反應的選擇性，基於不同二級醇羥基的立體電子效應，Ru催化劑傾向於與富電子、位阻更小的二級醇羥基作用。對於發生氧化反應時熱力學過程相對不利的化合物1o和1p，反應需要使用氧化電勢更高的三氟苯乙酮作為受體。對於1q，相比於其他二級醇羥基的氧化，反應使用雙齒膦配體配位的Ru催化劑可優先發生烯丙基二級醇的異構化。

圖2. 多羥基天然產物發生選擇性氧化。圖片來源：Nat. Chem.

對於以上羥基發生選擇性氧化的過程，作者還對不同天然產物進行了構象分析。化合物六元環中存在的1,3-相互作用，降低了相關位點發生氧化的速率，因而使圖中紅色標記的位點更容易發生反應（圖3）。

圖3. 六元環中的1,3-相互作用影響醇羥基氧化的選擇性。圖片來源：Nat. Chem.

作者進一步從發生選擇性氧化後的羰基化合物出發，經多步化學轉化，最後再經過還原胺化成功地將含氮官能團引入到天然產物andrographolide、fusidic acid methyl ester、D-glucal和oestriol中（圖4）。

圖 4. 多羥基天然產物的氧化和胺化。圖片來源：Nat. Chem.

作者發展的方法不僅能以酮作為氫轉移受體使位阻較大的醇發生氧化，還可以利用異丙醇作為氫轉移給體實現位阻較大的酮的還原過程。這樣的結果暗示反應可在Ru催化下實現多羥基化合物中特定羥基的差向異構化。比如，作者從去西地酸甲酯衍生物氧化得到的酮出發，可以通過Ru催化還原以80%的收率得到3-epi-fusidic acid methyl ester (4a)，通過類似的方法能以90%的收率得到1-epi-ouabain (4b)。其中醇氧化並發生還原的差向異構化過程可在無氫轉移受體存在的情況下通過一步反應直接實現（圖5）。