CNS系列期刊8月重磅突破盤點

葯明康德/報道

抑制雙亮氨酸拉鏈激酶活性可能治療一系列神經退行性疾病

包括阿茲海默症 (Alzheimer s disease, AD)和肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等疾病在內的神經退行性疾病(neurodegenerative diseases)雖然致病原因不同，但是它們都會導致神經元出現退化。基因泰克 (Genentech) 公司發表在《Science Translational Medicine》上的最新研究發現雙亮氨酸拉鏈激酶(dual leucine zipper kinase, DLK) 在AD與ALS小鼠模型中是調節神經元退化的通用調節子。敲低DLK基因表達可以在AD和ALS小鼠模型中起到保護神經元和突觸健康的作用。而且抑制DLK活性的抑製劑可以逆轉神經損傷引起的應激基因表達，並且在急性視神經擠壓模型(acute optic nerve crush model)和小鼠ALS模型中起到減少神經元死亡和神經突觸退化的作用。這項研究表明，靶向DLK信號通路可能在多種神經退行性疾病模型中緩建疾病癥狀。由於DLK是一種蛋白激酶，因此它可能是一個具有很好成藥性(druggability)的藥物靶點。

輔轉錄因子YAP維持多巴胺神經元的生存

帕金森病 (Parkinson s disease， PD) 患者的大腦中的多巴胺神經元(dopaminergic neuron)會逐漸死亡，這導致患者出現一系列運動功能方面的障礙。瑞典卡羅林斯卡學院(Karolinska Institutet) 的研究人員使用小鼠中腦 (midbrain) 神經組織和神經細胞以及人類神經幹細胞為模型，發現細胞外基質中的層粘連蛋白-511(laminin-511，LM511)能夠促進多巴胺神經元的存活。進一步研究發現LM511通過與細胞膜上的整合素α3（integrinα3) 相結合能夠提高輔轉錄因子(transcription cofactor) YAP的活性。YAP 可以提高多種多巴胺神經元轉錄因子的表達並且促進多巴胺神經元的分化和成熟，這對多巴胺神經元的正常功能非常重要。而且激活YAP可以提高miR-130a微RNA (microRNA) 的表達，miR-130a能夠抑制與細胞死亡相關的PTEN蛋白的生成。這項研究闡明了LM511-YAP信號通路維持中腦多巴胺神經元生存的分子機制。

運用靶向RNA的Cas9系統治療微衛星重複擴增疾病

DNA中的微衛星重複擴增(microsatellite repeat expansions， MREs)會導致含有MREs的有毒性的RNA或蛋白產物的產生。這會導致一系列遺傳疾病的產生，其中包括1型強直性肌營養不良症(myotonic dystrophy type 1, DM1)，家族性肌萎縮性側索硬化 (familial amyotrophic lateral sclerosis) 和亨廷頓舞蹈病(Huntington s Disease, HD)。加州大學聖地亞哥分校(UCSD)的研究人員開發出一種可以靶向含有MREs序列的RNA的Cas9基因編輯系統(RCas9)。他們發現RCas9系統通過與MREs結合，可以驅散含有MREs的RNA在細胞核內部聚集形成的病灶(foci)。而且RCas9系統可以逆轉DM1患者細胞中的RNA剪接缺陷。研究人員同時將RCas9系統進行了簡化，讓這套靶向RNA的基因編輯系統可以被包裝進腺相關病毒(adeno-associated virus, AAV)中。這項研究顯示出RCas9系統在治療人類疾病方面的巨大潛力。

TREM2在阿茲海默病模型中維持小膠質細胞的代謝健康

攜帶TREM2基因次形態突變(hypomorphic mutations)的人群患上阿茲海默病(Alzheimer s Disease, AD)的風險顯著增高。TREM2是表達在小膠質細胞(microglia)表面的一種免疫受體，它對調節小膠質細胞在AD環境下的增生、存活、聚集和吞噬作用非常重要。華盛頓大學(Washington University)的研究人員通過對從攜帶TREM2次形態突變的AD 患者中獲得的小膠質細胞和從TREM2缺失的小鼠中獲得的小膠質細胞的研究，發現TREM2的功能缺陷會造成小膠質細胞中的自噬囊泡(autophagic vesicles) 顯著增多。通過代謝組學(metabolomics)和RNA測序研究，他們發現這種異常自噬現象產生的原因是小膠質細胞的mTOR信號通路出現異常，從而影響細胞的ATP水平和生物合成通路。這項研究表明靶向維持小膠質細胞基本代謝健康的信號通路可能是治療AD和其它因為小膠質細胞功能異常導致的神經退行性疾病的策略之一。

肌萎縮性側索硬化和額顳葉痴呆的基本病理

肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)和額顳葉痴呆 (frontotemporal dementia，FTD) 是兩種在遺傳病因和臨床病理特徵上有相似之處的神經退行性疾病。日前美國聖猶達兒童研究醫院(St. Jude Children s Research Hospital)和梅奧診所(Mayo Clinic)的研究人員在研究一個ALS/FTD家族時發現這個家族中有些患者的TIA1蛋白上出現突變。攜帶TIA1蛋白突變的ALS/FTD患者的大腦組織中都出現了在ALS患者中非常常見的TDP-43陽性的包涵體(inclusion bodies)。TIA1蛋白是一種能夠與RNA相結合的細胞內蛋白。對攜帶致病突變的TIA1蛋白的研究發現這些基因突變改變了TIA1蛋白的生物物理特性。TIA1蛋白特性的改變導致細胞中產生的應激顆粒(stress granule)更不容易被分解，加速應激顆粒的聚集，並且促使TDP-43蛋白被募集到聚集的應激顆粒中。同時，TDP-43陽性的蛋白沉積變得更不易溶解。這些變化引起更多蛋白在細胞內堆積，從而導致細胞死亡。這項研究結果顯示出RNA結合蛋白 (例如TIA1和TDP-43) 和無膜細胞器（例如應激顆粒和包涵體）在ALS病理機制中的重要作用。

參考資料：

[1] Loss of dual leucine zipper kinase signaling is protective in animal models of neurodegenerative disease

[2] Niche-derived laminin-511 promotes midbrain dopaminergic neuron survival and differentiation through YAP

[3] Elimination of Toxic Microsatellite Repeat Expansion RNA by RNA-Targeting Cas9

[4] TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer』s Disease

[5] TIA1 Mutations in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Dementia Promote Phase Separation and Alter Stress Granule Dynamics

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