NAT MED：胖子福音！三家製藥公司共同發現能讓吃貨「厭食」的減肥方法

對於那些不想減肥的人來說，體重減輕反而變得輕而易舉。每年都有成千上萬的人因癌症而食欲不振，這種厭食症會伴隨許多晚期癌症。現在，三家大型製藥公司的研究人員已經獨立發表論文，證明這種厭食背後的罪魁禍首——一種名為生長分化因子-15（GDF15）的蛋白質——能幫助小鼠、大鼠和猴子減肥，並且沒有任何明顯的副作用。

目前FDA批准了五種能夠長期控制體重的減肥藥，可以幫助患者平均減少5%到8%的體重。但這十分有限，許多用於治療肥胖的藥物都沒有GDF15同等程度的特異性。GDF15作為減肥藥的潛力最初是由澳大利亞悉尼聖文森特醫院的免疫學家Samuel Breit醫生髮現的。他發現在因癌症厭食症的前列腺癌小鼠和晚期前列腺癌患者中，這種蛋白質的含量比正常水平高出10到100倍。Breit還顯示，GDF15可能通過大腦發揮作用。不過，到目前為止科學家還沒有完全弄清該蛋白質的靶點。

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GDF15特異性地結合GFRAL受體

為了找到這個靶點，諾和諾德糖尿病和肥胖症研究員Sebastian Beck J?rgensen和同事篩查了存在於人類的細胞膜上的2700多種蛋白質，這些膜蛋白接受細胞外的分子信號並向細胞內傳遞信息。在所有這些可能靶點中，研究人員發現GDF15結合了一個功能未知的蛋白質受體——GDNF家族受體α-樣（GFRAL），研究團隊在近日的Nature Medicine上發表了這一研究成果。

GDF15-GFRAL-RET信號複合物模式圖。圖片來源：NAT MED

接下來，研究人員在小鼠全腦中尋找GFRAL基因開啟的細胞。令人驚訝的是，它只存在於兩個腦區：最後區（area postrema）——也被稱為「嘔吐誘發中心」；孤束核——聚集著參與多種行為，包括與食慾調節有關的神經元。

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小鼠給予GDF15後攝食減少

為了證明GFRAL受體參與了GDF15介導的體重減少，研究小組構建一種受體缺失的小鼠，然後將其與普通小鼠進行比較。在16周的高脂肪飲食中，所有的小鼠體重都增加了一倍，從20克增加到40克。然後，研究人員給小鼠每日注射GDF15，並持續 4周，正常小鼠的食物攝入量減少，體重減輕5到10克，而缺乏GFRAL受體的小鼠注射GDF15後體重沒有任何下降。

在另一項實驗中，大鼠被給予高劑量的GDF15，這導致它們食物攝入量驟降75%，從每天20克降至5克。同等程度限制飲食但未給予GDF15的大鼠體重和脂肪的減少也一樣，這意味著GDF15主要是通過抑制食慾來產生減肥效果，而不是促進新陳代謝和卡路里燃燒。

缺乏GFRAL將阻礙GDF15的減肥作用。圖片來源：NAT MED

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有潛力的減肥藥

本周，禮來公司和強生旗下Janssen BioTherapeutics發表在Nature Medicine雜誌上的兩篇論文也分別將GFRAL鑒定為GDF15的受體，並報道了類似的飲食抑制結果。研究人員非常高興地看到三篇研究的主要觀點都相互一致。此外，Janssen的研究人員創造了一個藥效更持久的升級版GDF15。在獼猴實驗中，GDF15在血液中保持了4周的活性，並幫助它們減少了4%的體重。

對GDF15的一個潛在擔憂是它能作用於大腦的嘔吐中樞。雖然給予猴子GDF15時，研究人員沒有觀察到它們出現任何噁心、不舒服或嘔吐的跡象。但華盛頓大學研究食慾調節的神經科學家 Richard Palmiter說:「因為你無法得知動物的感受，所以這種藥物可能會讓人感到噁心，而不是飽腹感。」

到目前為止，J?rgensen說他的團隊還沒有觀察到GDF15因特異性問題產生的任何副作用。GDF15似乎是選擇性地作用於GFRAL，後者高度局限於兩個小的腦區。他表示諾和諾德正在調整GDF15，以使其效果更強大持久。未來可能會在臨床試驗中檢測這種蛋白的升級版。J?rgensen認為基於GDF15的藥物結合現有或未來的肥胖治療方法將是最有效的。

波士頓麻省總醫院的肥胖內科醫生W.Scott Butsch對此表示贊同。「肥胖是一種複雜的疾病，沒有一刀切的治療方式。」聯合治療是未來趨勢。」他說。例如，抑制食慾的GDF15，可以與另一種促進新陳代謝的藥物協同使用。「我們不會再認為一種藥物就能治癒所有人的肥胖。」

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參考資料：1）GFRAL is the receptor for GDF15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand

2）Cancer-induced anorexia inspires potentially powerful antiobesity drug

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