人類攻克癌症大幕拉開，三巨頭領跑

2017年註定是「CAR-T」療法元年。

剛剛過去的8月30日，人類迎來一個激動人心的歷史性時刻。

諾華製藥的突破性CAR-T療法「Kymriah」（CTL019），被美國FDA批准用以治療罹患B細胞前體急性淋巴性白血病（ALL）、且因病情難治或出現二次及以上複發的25歲以下患者。

在定價方面，諾華參照美國骨髓移植的費用，給出了47.5萬美元的高昂指導價格。

值得一提的是，六歲的艾米麗·懷特海德（Emily Whitehead），是全球第一位接受試驗性CAR-T療法的兒童患者。

她在2012年生命垂危之際，接受了CAR-T療法。

而現在她不僅完全痊癒，現在已經茁壯成長到12歲。而挽救艾米麗的，正是諾華的這款CTL019療法產品。

而幾乎就在同一時刻（8月28日），另一則重磅新聞也刷屏業界，美國生物製藥巨頭吉列德（ Gilead） 宣布將以119 億美元現金收購凱特製葯（Kite)，摺合後者股價為180美元/股，溢價29%。

消息傳出，凱特製葯股價當天大漲28%，另一個CAR-T療法巨頭Juno Therapeutics股價也大漲20%。

目前，凱特製葯所開發的CAR-T療法axicabtagene ciloleucel（KTE-C19）正處於FDA審評階段，預定審批期限是2017年11月29日。

之前，凱特製葯原本在與諾華的競爭中處於領先地位，然而該公司的KTE-C19在4月底出現1例患者死亡案例後，形式似乎有逆轉跡象。

而此次若能得到FDA批准，KTE-C19有望成為FDA批准的第一個治療非霍奇金淋巴瘤（包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤、轉化型濾泡性淋巴瘤、原發縱隔B細胞淋巴瘤）的CAR-T產品。

然而這次FDA不對KTE-C19進行ODAC審評，意味著將加快最終審批決定的作出。這顯然意味著FDA對CAR-T產品的認可，也預示著CAR-T診療時代的正式開啟。

同時需要指出的是，一般擁有核心專利項目的創新葯公司在納斯達克單獨上市，經歷上市融資、研發，又被醫藥巨頭高價收購時——即凱特製葯的發展過程，都說明公司項目產品已接近成熟，已達到投放市場的審批條件。

這也從一個側面印證了凱特製葯CAR-T治療項目已快要投放市場，業內預期信心強勁。

什麼是 CAR-T？

CAR-T，全稱是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這是一個出現了很多年，但是近幾年才被改良應用到臨床上的新型細胞療法。

和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞。但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種葯。

它在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

CAR-T 首次臨床應用的報道是 2008 年，在 Nature medicine 上報道了使用 CAR-T 細胞治療 11 例兒童成纖維神經瘤，6 例出現好轉。

2016 年 4 月 26 日，美國著名癌症研究中心 Fred Hutchinson Cancer Research Center（弗雷德·哈金森癌症研究中心）的報道更加增長人們的信心。

29 名晚期急性淋巴細胞白血病（ALL）患者，經過 CAR-T 治療，其中 27 名病情完全緩解，緩解率高達 93%。

這個實驗數據結果讓業界震驚，他們的臨床試驗結果刊登在著名臨床研究雜誌 JCI 上。

CAR-T的治療步驟

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1. 從癌症病人身上分離免疫 T 細胞；

2. 利用基因工程技術，通過逆轉錄病毒和慢病毒載體、轉座系統（如 SB 轉座系統）或直接將 mRNA 轉導到 T 細胞內，使 T 細胞表面表達嵌和抗原受體（CAR），即成為 CAR-T 細胞；

3. 體外擴增 CAR-T 細胞，一般一個病人需要幾十億，乃至上百億個 CAR-T 細胞（體型越大需要細胞越多）；

4. 把擴增好的CAR-T細胞輸回病人體內；

5. 嚴密監控病人，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應。

CAR-T的靶向免疫療法的原理，就好比武警在繁忙的大都市裡，試圖清除叛亂的暴徒和他們的據點。

在這裡，CAR-T 就是武警，暴徒就是癌細胞，據點就是腫瘤所在的微環境，而繁忙的大都市就是我們的身體。

首先，想要在繁忙的大都市裡找到暴徒，需要的就是識別這些暴徒，也就是我們說的靶向。

在 CAR-T里，我們讓 T 細胞通過 CAR 來識別癌細胞表面表達的特定的結構（抗原）。

理想情況下，這個靶點需要是一個只在癌細胞表面表達（或高度表達），而在其它正常的體細胞上是不表達（或者表達非常低）。

（理論上找到一個靶點已經可以是一個專利，你可以拿這個靶點去做抗體藥物，進行臨床測試，很有機會可以出任 CEO，迎娶白富美，走上成功的巔峰了。）

為何CAR-T在目前技術基礎上只對血液腫瘤治療有突破？

CAR-T 細胞免疫療法目前主要應用於血液腫瘤，如急性白血病和非霍奇金淋巴瘤。

之所以血液腫瘤可以被 CAR-T 治癒，有一個原因就是被 CAR 改造的 T 細胞發揮作用的地方是病人體內的淋巴和血管中，這些地方都是血液細胞經常所處的環境，有足夠的資源供它們存活和攻擊暴徒。

在血液腫瘤中，就像武警對付那些在高速公路上移動的暴徒（血液癌），武警可以進行追逐，封路甚至直升機追尋等等方法捉到他們。

而在實體瘤中，癌症處在特別的微環境中，這樣讓 CAR-T 有些束手無策。在實體癌中，暴徒們都藏在了據點裡，易守難攻。

CART-T療法全球競爭格局

諾華製藥、凱特製葯與Juno Therapeutics (NASDAQ:JUNO)，這三大巨頭正在領跑全球CAR-T治療的研發應用市場。

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其中諾華製藥主打產品 CTL019，是全球第一個上市的 CAR-T 產品。

2012 年，諾華與 CAR-T 細胞治療的領頭羊-賓夕法尼亞大學合作， 斥資 2000 萬美元建立實驗室開始了 CAR-T 的研發。

入上文所示，諾華的CTL019（Tisagenlecleucel-T）已通過FDA審批。

凱特製葯的 KTE-C19 則有望緊隨 CTL019 上市。該公司成立於 2009 年，是一家致力於新型腫瘤免疫治療的生物製藥公司，總部位於加州 Santa Monica。

凱特製葯是全球唯一擁有美國國立衛生研究院（NIH）許可的藥物公司，與美國國家癌症研究所（NCI）與 NIH 都建立了廣泛的合作關係。

凱特製葯主要有 CAR-T 與 TCR-T 兩個系列產品，均處於臨床研發階段。

2016 年凱特製葯將主打產品 KTE-C19 的日本市場權利轉讓給第一三共，並在 2017 年初與復星醫藥成立合資公司——復興凱特生物。

Juno成立於 2013 年，是由 Fred Hutchinson 癌症中心、斯隆-凱特琳癌症中心以及西雅圖 兒童研究機構合作成立的生物製藥企業，總部位於美國華盛頓州西雅圖。

公司最初以 CD19 靶向的 CAR-T 產品有三個：JCAR014、JCAR015 與 JCAR017。

其產品主要針對血液腫瘤。原本進展最快、有希望成為 Juno 第一個上市的 CAR-T 產品 JCAR015，因治療過程中出現多名患者腦水腫死亡被 FDA 叫停， 2017 年 3 月 Juno 正式宣布終止 JCAR015 的Ⅱ期臨床試驗。

目前 Juno 進展最快的品種為 JTCR016,該產品已開展針對急性髓性白血病、非小細胞肺癌、間皮瘤三個適應症的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。

2016 年 4 月，葯明康德與 Juno 合作成立上海葯明巨諾生物科技有限公司。

本次諾華首款癌症治療方案獲FDA審批，也讓國內相關板塊和概念股走勢活躍。

截止2017年8月31日，受上述利好消息影響，A股亦同步共振——國內基因診療龍頭華大基因，貝瑞基因，精準醫療概念龍頭安科生物，創新葯龍頭貝達生物都有不俗漲幅，走勢活躍。

對於這些有著共同「星辰大海」的中美生物製藥明星們，值得長期關注。

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