《自然》重磅：真是「成精了」！科學家發現腸道微生物竟會「模仿」人體細胞交流信號，控制血糖代謝｜科學大發現

人體腸道內存在數十萬億的細菌，這些細菌與人體細胞構成了「超級生物體」。作為「被忽略的人體器官」，它們對人體生長發育、生理代謝和免疫有著重要的作用。可是，細菌是一種原核生物，人體細胞是一種真核細胞，這兩種生物差異巨大，究竟是以怎樣的「語言」進行交流的呢？

近日，美國洛克菲勒大學和伊坎醫學院研究人員給出了一個突破性的解釋，腸道細菌分泌的一類小分子物質，可以模仿人體細胞之間交流過程中使用的化學語言，從而影響人體血糖代謝。原來腸道細菌作為「外國人」，一直在私底下默默模仿人體細胞「化學語言」，從而與人體細胞進行交流，併產生影響！

在發現了腸道細菌這個「秘密」後，研究人員嘗試使用基因工程的方法改造大腸桿菌，使其產生類似內源性配體的小分子，進而改變人類新陳代謝並用來治療某些疾病。小鼠相關實驗表明，引入改良的腸道細菌能夠成功降低血糖水平，並改善其它代謝變化。這一突破性的研究成果發表在上周《Nature》中[1]。

眾所周知，許多分子可以傳導細胞信號，如氣味、光、蛋白質、多糖、脂質和氨基酸等，這些信號分子統稱為配體，配體必須與其特異的受體結合才能發揮功能，而G蛋白偶聯受體（G Protein Coupled Receptors, GPCRs）正是人體內最大的細胞膜表面受體家族，它幾乎分布在所有的器官和組織內，通過與配體結合來激活細胞內的一系列信號通路，引起細胞狀態的改變。GPCRs功能失調與許多危害人類健康的重大疾病密切相關，如癌症、心臟病、糖尿病、阿爾茲海默氏病、帕金森病等[2,3]。

2015年，該研究組的科學家曾在共生細菌中分離出小分子物質，發現其與人體內源性配體結構十分相似，而且體外培養實驗證明，這種小分子物質能與GPCRs結合併發揮一定作用[4]。

因此科學家們猜測，共生細菌與人體細胞的「交流方式」可能就是通過「模仿」人內源性配體與GPCRs結合，從而影響人體健康。

為了驗證這一假說，研究人員利用人類微生物計劃（HMP）數據，發現胃腸道微生物中大多都含有合成該類小分子物質的酶的基因。

GPCR配體結構模擬。比較微生物編碼和人體編碼的GPCR配體提示結構和功能互補

研究人員發現，這種酶產生的一種叫做N-醯基絲氨醇的物質和人體GPR119受體的內源性配體結構十分相似。GPR119受體是G蛋白偶聯受體家族中的一員，之前有明確的證據表明，內源性配體與GPR119受體結合後，可使胰島β細胞增殖，促進胰島素分泌，延遲胃排空，降低血糖的同時抑制食慾，減輕體重。GPR119受體也成為近年來發現治療糖尿病的重要靶標。

那麼，胃腸道細菌分泌的N-醯基絲氨醇，能否發揮與GPR119內源性配體相同的作用呢？

研究人員通過「工程化」大腸桿菌，使其合成N-醯基絲氨醇（這是腸道細菌產生的可激活GPR119受體的「嫌疑人」小分子物質）合酶基因，並將其定殖在實驗組無菌小鼠體內。將小鼠暴露於誘導劑IPTG（誘導外源基因表達）一周後，口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）結果顯示，與對照組相比，30分鐘後實驗組小鼠血糖水平得到顯著控制。

口服葡萄糖耐量試驗30分鐘後，與對照組相比，實驗組小鼠血糖水平得到顯著控制

進一步研究發現，與對照組相比，定殖「工程化」大腸桿菌的實驗組小鼠中，胰高血糖素樣肽（GLP-1）和胰島素濃度顯著增加，這一現象與GPR119受體激動劑（治療糖尿病藥物）的效果相似。

因此，研究證實，通過胃腸道細菌衍生的配體類似小分子確實能與小鼠的GPR119受體結合，發揮與內源性配體相同的作用。這個結果也意味著，通過「工程化」改造胃腸道細菌產生相關配體小分子，以調節G蛋白偶聯受體，是一種治療代謝性疾病的潛在方法。

葡萄糖喂填後，與對照組相比，實驗組小鼠GLP-1和胰島素水平顯著增加

本文的通訊作者、美國洛克菲勒大學基因編碼小分子實驗室主任Sean Brady表示，許多G蛋白偶聯受體都與代謝性疾病有關，因此它也是藥物治療廣泛的靶點。胃腸道細菌與人體相互作用出現功能障礙，可能是代謝紊亂疾病（如炎症性腸炎或糖尿病）的發病機制。那麼「工程化」胃腸道細菌將有助於治療這些代謝性疾病。

Brady博士同時還說：「過去20年里，我們認識到人體與腸道細菌並不是對立存在的，它們是人體生理的一部分。而我們要做的就是調控腸道細菌，使它們有利於人體健康，我們希望能夠更大規模地了解細菌產生的小分子及其發揮的作用，這項研究僅僅是第一步，未來我們的計劃是系統地擴展和定義腸道細菌與人體細胞相互作用的化學物質。事實證明，我們的腸道使得這一計劃充滿了希望！」

參考資料：

[1]Cohen, L.J., et al., Commensal bacteria make GPCR ligands that mimic human signalling molecules. Nature, 2017.

[2]Cani P D, Plovier H, Van Hul M, et al. Endocannabinoids--at the crossroads between the gut microbiota and host metabolism[J]. Nature reviews. Endocrinology, 2016, 12(3): 133.

[3]Pacher P, Kunos G. Modulating the endocannabinoid system in human health and disease–successes and failures[J]. The FEBS journal, 2013, 280(9): 1918-1943.

[4]Cohen, L.J., et al., Functional metagenomic discovery of bacterial effectors in the human microbiome and isolation of commendamide, a GPCR G2A/132 agonist. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015. 112(35): p. E4825-34.

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