Nature：厲害了！科學家發現腸道菌「奇特語言」：有望用基因編輯技術解決代謝疾病大難題！

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人體微生物與人體細胞之間通過信號分子實現密切交流：如配體與膜結合型G蛋白耦聯受體（GPCR）的相互作用。

為了了解這些「神秘」的配體，Rockefeller大學小分子基因編碼研究室主任Sean Brady領導了Rockefeller大學和西奈山Icahn醫學院的科研人員進行了相關研究，具體內容於8月30日發表在Nature期刊，題為「Commensal Bacteria Make GPCR Ligands That Mimic Human Signalling Molecules」。

在這篇文章中，研究者描述了他們新發現：人體微生物與正常細胞在人體中信號傳導的具有相似性，這些相似性是可以給我們帶來新的思路：若能對腸道菌群進行基因編輯，這對於疾病的治療將會大有裨益。

一鎖多鑰的人體語言

腸道細菌和人體正常細胞所共享的語言（配體）與相對應的受體之間的關係，按照通俗的理解就好比是鑰匙和鎖的關係：

這些配體與人體細胞細胞膜上的受體相互結合，併產生獨特的生理作用。Brady博士在他的研究中發現：腸道微生物和人體正常細胞的表達可能不是同一種語言，但是它們卻可以理解彼此想要表達的意思。

研究發現：腸道細菌分泌產生的分子能模仿人體自身產生的配體結合至GPCR。

就我們目前所掌握的知識可以得知，許多GPCR均涉及代謝疾病，Brady博士強調，這些受體通常也是藥物研發所選用的靶點，它們位於胃腸道中，而這些地方恰巧也是胃腸道細菌存在的地方。

通過進一步的探索，研究人員發現胃腸道細菌富集N-醯基醯胺合成酶相關基因，這些基因編碼的脂質通過與GPCR相互作用，起到調節胃腸道生理的作用，而後他們採用了生物信息學和合成生物學的方法，對N-醯基醯胺類化合物進行了深入的研究，這些化合物被證明的確與GPCR受體之間發生了相互作用。

文章作者表示強調：「雖然仍需要更多的研究來確認腸道微生物所分泌的分子在人體生理中所發揮的作用，但老鼠和細胞的模型研究共同證明：人體共生菌分泌的GPR119受體激動劑在調節激素和血糖上與人體自身分泌的配體效果相當。」

基因編輯用於腸道菌群

在此結果的基礎上，研究人員設計出一種方法將腸道細菌進行基因編輯，讓這些細菌產生調節人體新陳代謝治療相關疾病的分子。

在一項小鼠的驗證研究中，研究者在這些小鼠的體內植入基因編輯過的腸道菌群，這些小鼠出現了血糖水平降低和其它的顯著的代謝變化。

Brady博士領導的研究團隊對腸道細菌進行基因編輯，讓這些細菌可以產生結合至特定受體——GPR 119的N-醯基醯胺類化合物。

已知這些受體涉及血糖和食慾的調節並可以被用作糖尿病和肥胖的治療靶點，研究人員在實驗室利用腸道細菌創造了一種與人體配體結構最為相似的配體。

儘管這些配體是非人微生物產生的，但是Brady博士認為，把這些實驗室細菌產生的配體看作是「異種物質」的觀念是錯誤的。

他評論道：「在過去20年間，這一研究領域最大的觀念轉變在於我們認識到這些細菌與我們的關係並不是敵對的，它們是人體的一部分，我們所要做的就是進一步深入挖掘其中機制並想辦法為我們所用。」

易於掌控的腸道微生物

編輯細菌基因用於疾病治療的優勢在於：這些腸道細菌的的基因比人類基因更容易操控，且我們已經對這些細菌的基因充分掌握。

合作研究者Cohen博士花了整整5年的時間參與Brady博士的臨床研究計劃，他強調：我們人體內所有的細菌基因先前都已經被完整的測序過。

Brady博士表示：「我們希望對腸道細菌分泌的信號分子進行大規模功能性的審查，而這項研究僅僅是其中第一步。」同時他認為人體微生物組基因療法對於人體健康的改善前景可觀。

參考資料：Commensal bacteria make GPCR ligands that mimic human signalling molecules.

Koppel, N. & Balskus, E. P. Exploring and understanding the biochemical diversity of the human microbiota. Cell Chem. Biol. 23, 18–30 (2016)

Meinwald, J. & Eisner, T. Chemical ecology in retrospect and prospect. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 4539–4540 (2008)

Cohen, L. J. et al. Functional metagenomic discovery of bacterial effectors in the human microbiome and isolation of commendamide, a GPCR G2A/132 agonist. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, E4825–E4834 (2015)

Cani, P. D. et al. Endocannabinoids — at the crossroads between the gut microbiota and host metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 12, 133–143 (2016)

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