人工大腦再進一步！人工「星形膠質細胞」揭示神經發育性疾病形成過程

當科技的進步讓醫生們可以從患者身上取出一部分腫瘤細胞，並成功的將它在培養皿中進行培養和實驗後，整個腫瘤學領域都大大的跨越了一步。而這正是美國斯坦福大學的神經科學家Sergiu Pa?ca想要在精神病學領域重現的一幕。

然而，在實驗室培養人類大腦細胞的難度要比腫瘤難很多。畢竟，醫生不可能像腫瘤一樣，從一個健康人的大腦上切一點皮質下來。所以，科學家們需要採取一些靈活的創新手段。

所以，Pa?ca與他的同事們選擇了使用幹細胞來培養人腦細胞，並且成功的在實驗室中培養出了直徑大約有4毫米的「大腦小球」。在正確的化學物質的催發下，這些「小球」可以成功的生長成神經元和其他類型的大腦細胞，並且在幾周到幾個月內慢慢形成與真實人類大腦中的一些區域十分相似的結構。

圖 | 人類大腦皮質的「迷你大腦」模型切片在顯微鏡下的成像：藍色的為神經元，紅色的為星形膠質細胞，斯坦福大學PA?CA 實驗室

當然，它們還是有些不同的，比如缺乏血管和免疫細胞。不過，該結果已經令研究人員十分興奮。因為這簡單的一步很有可能為醫學界打開大腦的基本研究，疾病模型，以及個人化醫藥進一步發展的大門。

為了這一步，包括Pa?ca在內的科學家們整整花了5年的時間，才讓這些名為腦類器官的「大腦小球」達到類似人腦的結構。而正是這種類似，讓科學家們實現了多種模擬人腦的手段。比如在8月初，就曾有研究人員發明出一種全新的方式來形成人工前腦結構，可以讓中間神經元像在真實的人腦中一樣，從一個區域移動到另外一個區域。

然而，在Pa?ca近日所發布的成果之前，絕大部分的腦類器官只能模擬人腦形成中的第一期，即首三個月。但研究顯示，自閉症和妄想症等神經發育性疾病的形成卻是在人腦發育的第二期和第三期，甚至人類出生之後才開始的。由於在細胞級別，人腦在這極大的時間跨度之內的變化是翻天覆地的。所以，早期腦類器官的研究價值受到了極大的限制。

而這個「培養長度」問題正是Pa?ca的團隊在《神經元》文刊上發表的研究成果所解決的。Pa?ca 的團隊所培養的腦類器官已經存活接近兩年了。這不但打破了類腦器官的存活記錄，也讓它在實驗室培養人類細胞的存活時間榜上有名。為了證明他們成果的價值，他們選擇了把這些「長壽」的腦類器官培養成一種由於成長緩慢和難以分析，而很少有人研究的腦細胞：星形膠質細胞（Astrocytes）。

星形膠質細胞是人腦中非神經元細胞，即膠質細胞中體積最大的一種。這種星形細胞也是人腦內分部最廣泛的一類細胞：它是腦白質的主要成分，在腦灰質中也要比神經元的數量多很多。科學家們僅在近期才開始意識到星形膠質細胞在人腦中的多種重要功能：比如幫助神經元形成突觸，以及在不需要這些突觸的時候清理掉它們；與血管形成連接；在大腦受傷時進行及時探測。此外，星形膠質細胞在肌萎縮側索硬化（ALS，俗稱漸凍症）等神經退行性疾病的發展過程中也承擔著一定的作用，而研究人員們也懷疑它與神經發育性疾病有著一定的關聯。

兩年前，Pa?ca 選擇了與他在斯坦福大學的同事 Ben Barres 進行合作，聯手研究腦類器官能否揭曉星形膠質細胞形成過程的秘密。Barres的實驗室已經對星形膠質細胞和其他腦白質細胞進行了多年的研究，並且開始分辨人類胎兒與嬰兒腦內的星形膠質細胞在形狀上和基因表現上有何區別（該研究成果發佈於2016年1月的《神經元》學刊）。而Pa?ca 則一直在研究如何延長腦類器官的生長和存活上限。在使用Pa?ca 的技術後，他們就可以研究長壽的腦類器官中是否會產生成熟的星形膠質細胞，並且與真生人腦中的星形膠質細胞的發展過程屬於一致。

他們的研究結果展現出了驚人的相似之處。在腦類器官的首5個月成長中，星形膠質細胞十分活躍：以極快的速度分裂和消除神經元之間的突觸——與人類胎兒的大腦一樣。而在9個月後，腦類器官中的星形膠質細胞開始達到成熟階段，並與Barres在人類嬰兒腦中所觀察到的細胞無差：它們開始表現出另一套基因，並開始轉向支持性的功能，比如對周圍的神經元提供鈣信號，幫助它們成熟。

「神經元很簡單，因為我們有辦法從人類幹細胞中培養出大量的神經元。星形膠質細胞則更複雜，」加州大學聖地亞哥分校的教授Alysson Muotri 對此項研究結果評論道，「在此研究之前，我們從未知道僅需要等待，就可以得到成熟的星形膠質細胞」。Moutri教授與此項研究並無關聯。

Pa?ca 與Barres團隊的成果為研究人類大腦發育的過程照亮了許多新的機會。這種壽命超長的腦類器官不但可以作為研究星形膠質細胞的成長過程的模型，它們也可以作為一種研究對神經元和星形膠質細胞皆有關係的疾病的系統。

因此，Pa?ca 與他的團隊還在試圖找出一種可以讓腦類器官更快成熟的方式。畢竟，將一個細胞培養皿保持完美無瑕長達兩年的時間，在長期來看是個無法持續的過程。而且對於疾病模擬來說，這種耗時也是沒有使用價值的。畢竟，個人醫藥的最終目的就是從患者的細胞中培養出他們個人的腦類器官，就像腫瘤學中的腫瘤類器官一樣。而患者很難熬過長達數年的培養時間。

雖然如此，但Pa?ca 還是十分看好這種非入侵，個人化的類器官技術對於神經醫學的潛力。他表示道：「如今，我們終於可以真正的詢問，在胎兒大腦發育後期，究竟是什麼導致了精神疾病的出現。」

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