Cell 子刊：科學家發現膳食補充肌酸可預防飲食誘導的肥胖，為肥胖症的治療帶來新的突破
當熱量攝入持續超過熱量消耗時，過多的脂肪就會被儲存下來。為什麼會發胖？可能是因為食物攝入增加了，或者能量消耗減少了，也可能是兩者的組合。飲食誘導的產熱是一種重要的穩態機制，它限制體重增加以響應熱量過量，並有助於大多數個體的體重穩定。Kazak等人通過使脂肪中肌酸合成的第一限速酶—甘氨酸脒轉移酶（GATM）失活，來研究肌酸能量的生理作用。發現在高熱量飲食條件下，Adipo-Gatm KO（敲除）小鼠易發生肥胖，因為抑制了飲食誘導的能量消耗。而脂肪組織中的GATM和肌酸代謝促進飲食誘導的產熱，以抵抗肥胖。
棕色和米色脂肪組織通過無寒顫性產熱機制，將化學能轉化為熱能。這種發熱活動具有巨大的抗肥胖潛力。增加能量消耗以響應熱量過剩稱為飲食誘導的產熱。而產熱脂肪是飲食誘導產熱的關鍵調節因子。
使用β-胍基丙酸降低內源性肌酸(Creatine)水平可使體內代謝率的腎上腺素能激活鈍化，並降低體溫，這與米色和棕色脂肪氧化代謝的減少有關。然而，脂肪組織中肌酸代謝的生理重要性尚未得到探索。
作者之前用體外和化學的方法證實了脂肪組織肌酸代謝在增加能量消耗中的關鍵作用。在本文中，作者通過基因消融GATM（肌酸合成的第一限速酶），來探究脂肪組織肌酸能量學的生理相關性。使用由脂聯素啟動子驅動的Cre重組酶，在所有脂肪庫中都可以消除GATM。GATM的脂肪特異性缺失會從棕色脂肪中消耗肌酸和磷酸肌酸。脂肪組織中Gatm的缺失導致溫和的冷敏感性，在冷環境下熱穩定反應受損，即肌酸能量學支持冷和腎上腺素介導的適應性發熱。由於在常規飼養條件下（20℃-24℃）導致小鼠增加食物攝取和代謝以保持體溫，所以作者在28℃進行實驗以限制熱應激。在這些條件下，KO小鼠在飲食誘導下快速增肥。在高脂飼料餵養的第4周，KO小鼠分別比flox和het小鼠重8.7g和7.19g。體重增加（80％-85％）主要由脂肪組織積累引起。
這些數據強烈表明Gatm的脂肪特異性缺失導致肥胖。有趣的是，與人類的白脂肪相比，調節肌酸代謝的基因和蛋白質對棕色脂肪組織（BAT）的選擇性高。
脂肪組織Gatm缺失的小鼠在禁食狀態下顯示中等的代謝功能障礙，如葡萄糖清除和高胰島素血症受損。重要的是要注意，這些研究是在具有快速發作性肥胖的年輕動物中進行的。據推測，較長時間進行高脂肪餵養或使用老年動物，將會導致Adipo-Gatm KO小鼠全面的代謝功能障礙。
令人驚訝的是，不同基因型之間，總糞便產量或糞便能量含量沒有差異，胰腺Gatm mRNA丰度也沒有差異，表明過量的營養吸收不是引起Adipo-Gatm KO小鼠肥胖的原因。
作者進行熱中性研究，發現Gatm和肌酸消耗損害飲食誘導的產熱，尤其是在BAT中。為了確定膳食誘導的肥胖是否由能量消耗減少引發，作者在熱中性條件下模擬小鼠代謝率。很多證據強烈表明，Adipo-Gatm KO小鼠中觀察到的顯著肥胖是由於飲食誘導的產熱受損。首先，飼餵高熱量飲食的het和KO小鼠的食物攝入量是相同的，即使KO小鼠獲得了更多的脂肪組織塊。其次，flox和KO小鼠的腎上腺素能信號是相似的，但特異性地導致KO動物的能量消耗減少。第三，最重要的是，高熱量飲食的餵養導致flox和het小鼠的代謝率（飲食誘導的發熱）顯著增加，但這種反應在KO動物中顯著降低。特別是，過渡到高脂餵養後的頭2天，KO小鼠中飲食誘導的產熱完全消失。飲食切換後頭幾天的瞬態能量和脂肪失衡可以佔總體重變化的很大一部分。因此，在高脂肪飲食切換後的頭幾天，KO小鼠中沒有飲食誘導的產熱可能在很大程度上解釋了它們對飲食誘導的肥胖症的強烈易感性。
引人注目的是，肌酸補充顯著增加了KO動物的CL（B3腎上腺素能受體激動劑）誘導的代謝率，使得耗氧量的平均差異與flox小鼠相當，而與對照餵養的KO小鼠相比，耗氧量的平均差異顯著更大。因此，肌酸補充可以挽救Adipo-Gatm KO動物腎上腺素能的生成抑制。具體來說，肌酸補充並不主要是推動最大CL反應的增加，而是隨著時間顯著延長維持代謝率的腎上腺素能激活的能力。
總之，這些研究結果為脂肪組織GATM和肌酸代謝在能量消耗和防止飲食誘導的肥胖中的作用提供了體內遺傳支持。重要的是要注意，該研究結果並不排除額外的代謝途徑有助於在脂肪中GATM缺乏的背景下顯示的生理學的可能性。然而，這些研究結果表明飲食誘導的產熱在體重穩態中起關鍵作用，脂肪組織肌酸能量是該過程的關鍵。該途徑如何以及是否可以用於治療目的仍有待確定。
原始論文：
Genetic Depletion of Adipocyte Creatine Metabolism Inhibits Diet-Induced Thermogenesis and Drives Obesity.
Cell Metabolism.
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