「醫學改變人類」青黴素的曲折發現歷史

沒有弗萊明，不會有錢恩；沒有錢恩，不會有弗洛里；沒有弗洛里，不會有希特利；沒有希特利，就不會有盤尼西林——這就是青黴素的誕生史。

青黴素的發現的確是個好事，首先不僅媽媽再也不用擔心我會感染病毒了此外整個人類的生命因此得到了延長。再則弗萊明因此與錢恩和弗洛里共同分享了1945年諾貝爾醫學生理獎（註：沒有希特林）——一切皆大歡喜。

只是青黴素的發現過程，真心沒那麼簡單。

黴素的誕生，青黴素可特別了不起。這種葯一旦被發明出來，人類歷史上幾百萬年從來不可能治癒的疾病，比如是很嚴重的外傷，馬上就有得治了，因為青黴素的發明。僅僅是一種葯，整個人類的壽命從45歲提高到60歲。所以這是人類醫學史上，甚至是整個科技史上造福全體最大的一個發明。

01

青黴素的抑菌和殺菌作用

1928年亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming, 1881~1955）發現青黴素是微生物學研究中偶然性作用的經典事例。

那是在1928年的夏天那段時間弗萊明正在專心撰寫一篇有關葡萄球菌的回顧論文，出於需要所以在實驗室里培養大量的金黃色葡萄球菌（S. aureus），七月下旬的某一天不知什麼原因一個黴菌孢子恰好掉進了培養皿中，恰好當時的弗萊明不在——人家鄉下度假了。當9月3日他返回實驗室的時候才發現培養：我靠，角落長了一塊青黴菌，仔細觀察後他的發現周圍居然沒有細菌滋長，聰明的小明馬上意識到這個黴菌肯定不一般，於是他將污染的東西進行培養最終發現這就是青黴菌，而它所釋放出一種物質可以殺死很多致病菌。小明給這種物質取名為：青黴素。隨後弗萊明把這個現象發表在1929年2月13日的英國《實驗病理學雜誌》上。

這個小故事您肯定看過不止一萬次，不過您或許不知道當時這本雜誌的編輯之一正是弗洛里。

文章發表後並沒有引起很大的反響。而弗萊明本人在後續的研究中也發現：

①培養青黴菌真TM難。

②即使培養成功，後續的分離提純更難。

③即使分離成功青黴素在在人體內的作用時間或許不足以殺死細菌……——以上種種原因讓他覺得：我靠，白瞎了，誰他媽愛玩自己玩去，老子不玩啦！1935年弗萊明終於放棄進行深入的研究轉而鑽研磺胺，不過那株青黴菌卻幸運的被弗萊明連續傳代了12年。

如果說是弗萊明推開了一條門縫，那一定是弗洛里把那扇門徹底打開。因為在以後的日子裡這三個問題都會被在後者的帶領下一一解決。

02

神奇的黃色粉末

人類大規模的使用青黴素是什麼時候？第二次世界大戰的時候，那至少是1939年之後，也就是說從1928年發現這個東西到真正使用中間差著這幾年呢。這十幾年幹什麼了？

青黴素真正被運用於臨床治療是20世紀40年代的事了，這完全得益於牛津大學病理學家弗洛里（Howard Walter Florey, 1898～1968）和生物化學家錢恩（ErnstBoris Chain，1906～1979）的工作。

二戰時的海報，因為有了青黴素，士兵可以活著回家了。

弗洛里1898年出生於澳大利亞，1921年前往牛津大學讀書，後在牛津大學擔任病理學教授。他在1938～1939年對已知的由微生物產生的抗生物質進行了系統的研究。弗萊明發現的青黴素是最引起他注意的物質之一。

弗洛里花了大量的精力，招聘了一堆女孩兒給極低的工資，就靠這些女孩培養黴菌，當時牛津大學，你要是那個時候穿越回去看，沒法看，所有能夠裝水的地方，甭管是一個燒杯還是浴缸全部在培養青黴菌，這些女孩被稱之為叫青黴女孩，她們拚命試拚命試，至少證明一點青黴素是有效的，但是剛才我們講的劑量問題仍然沒有解決。

人類非常有幸第二個巧遇和神秘時刻，很快就到來。有一天佛羅裏手下一個研究員在水果市場上買水果，發現一隻在角落裡的哈密瓜，長滿了黴菌，就是已經發霉了，沒法吃了，但是這個實驗員一看這個哈密瓜上的黴菌骨骼清奇，望之不似池中之物長得很奇怪，跑到實驗室。

一做實驗發現，果然這種青黴的菌種可以把劑量提高兩千多倍，這是一個多麼幸運的時刻，當然不止這個人，當時美國人也參與進來，美國的那些大的製藥公司也參與進來，就這樣從一到兩千多倍，到幾萬倍幾十萬倍，這樣一點一點的提高。

1939年，他和德裔生物化學家錢恩決定對青黴菌培養物中的活性物質——青黴素進行提取和純化，經過18個月的艱苦努力，他們終於得到了100mg純度可滿足人體肌肉注射的黃色粉末狀的青黴素。

他們發現，加入100萬倍溶劑配製成的青黴素溶劑，就可以阻止老鼠身上鏈球菌的生長。接著他們進行了人體實驗，開始情況不錯，但病人體內的細菌尚未完全消滅前，他們提煉的青黴素卻已經用完了，雖然病人最終不治身亡，但青黴素的有效卻已得到了充分的證明。1940年春天，他們又進行多次動物感染實驗，結果都非常令人滿意。於是同年8月，錢恩和弗洛里等人把對青黴素的重新研究的全部成果都刊登在著名的《柳葉刀》雜誌上。

03

青黴素的曲折命運

青黴素再次發現之後，它的命運仍十分坎坷。牛津大學不僅拒絕為錢恩申請青黴素的專利保護，而且還拒絕了錢恩組建試驗工廠以進一步探索工業化生產青黴素條件的要求。弗洛里等人四處奔波，希望英國的藥廠能大量投產這一大有前途的新葯，遺憾的是多數藥廠都借口戰時困難而置之不理。最後，他們帶著滿身的疲憊和殘存的希望，遠涉重洋，來到了美國。

在這片美洲大陸上，弗洛里和錢恩驚喜地發現，早在他們研究青黴素結構的同時，美國就已經大規模地開展了該項研究。參加該項計劃的有大約200 多名化學家，他們有的來自研究機構，也有的來自工廠企業。在牛津的工作者處境則極為困難，他們手中只有2克青黴素，其中1.5g純度只有50%。而在美國的一個研究小組——Merck 小組就擁有幾百克的結晶青黴素。在美國，弗洛里等人終於得到了自己需要的幫助。

青黴素應用之初，不僅一般人對它表示懷疑，就連多數醫務工作者也不相信它的藥效。直到1944年，英美聯軍在諾曼底登陸，開闢了第 2戰場，開始大規模地同德國法西斯作戰，受傷的士兵越來越多，對抗菌藥物的需要也越來越迫切，青黴素在醫治傷員時顯示了極大的威力。活生生的事實使得醫護人員不得不對青黴素刮目相看。更重要的是，青黴素在治療戰傷方面的奇妙作用，引起了軍事指揮人員的關注。一位陸軍少將由衷地稱讚道，青黴素是治療戰傷的一座里程碑。在軍方的大力支持下，青黴素開始走上了工業化生產的道路。

到1942年6月，庫存青黴素已經能夠治療10個病人了。到1943年，已經能夠提供給軍隊使用了，到秋天，已經能夠在戰區使用，但成本還是很高，20美元一個劑量，因此只能給有生命危險的傷員使用。1943年，軍方佔用了青黴素產量的85%，為2310億單位，到1944年，產量達到16330億單位，在諾曼底登陸時，盟軍有3000億單位、10萬劑量青黴素的儲備，1945年青黴素產量達到79520億單位，1946年每劑成本只有55美分。

1944年1月，樊慶笙（如圖）乘坐美國的運輸船歷經艱辛於當年7月到達印度，又經駝峰航線飛到了昆明。樊慶笙回國時，隨身帶著三支盤尼西林菌種，這在當時比黃金還貴重（據說該菌種當時受到少數國家的嚴格封鎖，真正的金不換。），他要用它造福祖國人民。後在湯飛凡的協助下，1944年年底，第一批中國造 5萬單位／瓶的盤尼西林面世。

04

抗生素史上的重要里程碑

青黴素的發現標誌著抗生素紀元即化學治療的黃金時代的開始。青黴素大量應用以後，許多曾經嚴重危害人類的疾病，那些曾是不治之症的猩紅熱、化膿性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病、以及各種結核病、敗血病、肺炎、傷寒等，都受到了有效的抑制。

青黴素奇蹟般的療效，開啟了利用抗菌物質殺滅人體內致病菌的新思路。青黴素的發現促使科學家們在世界各地到處尋找新的抗菌物質。1943年，俄國出生的生化學家瓦克斯曼博士發現另一種有效的抗生素——鏈黴素。這是一種由生長在土壤里的放線菌所產生的物質，它可以有效地治療包括肺結核在內的一些疾病。此後的短短20餘年內。人們又陸續地發現了氯黴素、金黴素等數十種各有功效的抗生素。

抗生素的廣泛應用，不僅充分地展示了它的神奇的功效，同時，也尖銳地暴露出它的問題。在全世界應用青黴素總數超過億劑後，出現了第一起由青黴素引發的死亡報告。後來，人們發現，多達 10%的人對青黴素有過敏反應，而且某些細菌也逐漸對青黴素產生了耐藥性。儘管如此，青黴素的發現和成功應用仍然是劃時代的成就，它為使用抗生素治療傳染病開闢了道路。為此，弗萊明、弗洛里和錢恩三人一起分享了1945年的諾貝爾生理學或醫學獎。

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