異體細胞藥物「UCART123」出現死亡事件，市場無需過度解讀，找到解決方才是關鍵

今天是2017年9月6日

農曆七月十六

醫麥客：UCAR-T的事件說明臨床處置的重要性

法國生物技術公司Cellectis宣布

【BPDCN患者死亡病例】

異體CAR-T藥物UCART123在一個BPDCN一期臨床試驗中造成一名患者死亡。這是這個試驗招募的第一個病人，死因是細胞因子風暴（CRS）和毛細血管滲透綜合症（CLS）。

【AML患者受傷病例】

另外UCART123的一個AML一期臨床的第一個患者也發生三級CRS和四級CLS，該患者被送進ICU但現在已經脫離危險。UCART123剛上路就造成一死一傷，

這兩個臨床都被叫停

今天Cellectis股票下滑20%

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Cellectis公司的通用CAR-T療法

Cellectis的技術特點是通過TALEN基因編輯技術，對健康捐贈者的T細胞進行基因編輯，敲除TCR-α鏈的表達，以降低或者消除異體細胞輸注引起的異體排斥作用而只發揮抗腫瘤作用。

目前Cellectis在研的UCART系列包括UCARTCS1、UCART38、UCART22、UCART19和UCART123，已經相繼進入了臨床前研究以及臨床試驗階段。其中進展最快的為UCART19和UCART123，都處在I期臨床。

UCART19

UCART19是Cellectis使用TALEN基因編輯技術開發的異體CAR-T細胞候選藥物，針對的是惡性血液瘤細胞表面表達的CD-19抗原，UCART19最初開發是用作急性淋巴細胞白血病(ALL)的治療藥物。

左一：一歲的Layla （圖片來源 Great Ormond Street Hospital）

2015年11月，在Cellectis的UCAR-T細胞株成功挽救了身患白血病的1歲小姑娘Layla的生命之後，一時間引發了社會的極大關注。Cellectis股價當天上漲超過20%。UCART19也立刻遭到了哄搶，而法國的Servier(施維雅)公司則是近水樓台先得月，一舉從Cellectis獲得了UCART19的全球獨家開發權利。

隨即又與輝瑞達成了合作，輝瑞獲得UCART19在美國的獨家開發及商業權利，施維雅保留UCART19在全球其他國家的商業開發權利。

2015年底，Cellectis成功完成UCART19在GMP條件下的生產，為該產品的未來工業化大規模生產奠定了基礎。施維雅資助的I期、開放標籤、劑量遞增CALM研究也於2016年8月在英國啟動，主要是在CD-19陽性的複發或難治性B細胞ALL患者中考察UCART19的安全性、耐受性以及抗癌活性。

2017年2月1日，施維雅與輝瑞向FDA提交了IND申請，在IND獲批之後，CALM的擴大研究可以在多家美國中心進行，包括全球著名的MD·安德森癌症中心。

2017年3月9日，Cellectis、施維雅以及輝瑞公司聯合宣布，FDA已經同意異體CAR-T療法UCART19在複發或難治性急性淋巴細胞白血病患者中(ALL)開展臨床研究的新葯研究申請(IND)。隨後將在美國開展UCART19臨床試驗，以評估UCART19在急性淋巴細胞白血病(ALL)和B細胞惡性腫瘤上的療效。

UCART123

UCART123作為該公司另一種在研的細胞療法，同樣是利用TALEN技術，對T細胞進行基因編輯，使之特異性識別CD123抗原。而此類抗原在急性骨髓性白血病（AML）細胞與急漿樣樹突狀細胞瘤（BPDCN）細胞上高度表達。

因此，UCART123的臨床試驗也分為兩部分。其中針對急性骨髓性白血病(AML)的試驗將由威爾康乃爾醫學院(Weill Cornell)臨床與轉化白血病項目負責人Gail Roboz博士負責，針對急漿樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)的試驗將由MD安德森癌症中心負責。另外，值得注意的是，這兩種疾病往往都在骨髓中發病，並且能在短期內威脅到患者的生命。

2017年2月6日，Cellectis宣布其研究開發的通用型CAR-T療法UCART123獲得了美國FDA研究型新葯(IND)一期臨床試驗批准，這是FDA批准的全球首個以CD123為靶點的同種異體方法的CAR-T臨床試驗。

Gail Roboz博士-AML（圖片來源 cornellleukemia）

2017年6月27日，Cellectis宣布針對AML(急性骨髓性白血病)的I期臨床研究中首次人體施用了其在研通用型CAR-T細胞產品UCART123。本次臨床試驗旨在評估UCART123對於AML患者的療效與安全性。同時，這一舉措也標誌著歷史上第一個靶向CD123的同種異體、即用型的CAR-T細胞候選產品進入了臨床階段。

Naveen Pemmaraju博士-BPDCN（圖片來源 mdanderson）

2017年8月17日， Cellectis宣布，其通用型CAR-T療法UCART123已經對首名母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤(BPDCN)患者進行了治療。在這項臨床試驗中，Cellectis公司計劃評估UCART123在治療患有複發性、難治性的BPDCN患者,在一線條件下的安全性和有效性。

目前，UCART123的兩部分臨床試驗都已經開始了。對此，Cellectis的首席醫學官，Loan Hoang-Sayag博士表示：「以CD123為靶點的通用型CAR-T項目大大豐富了公司現有的知識與數據，這將使得我們更好地利用異基因CAR-T細胞編輯平台。與此同時，我們希望UCART123的臨床試驗能夠順利進展，成功治療惡性髓系白血病。」

Loan Hoang-Sayag博士（圖片來源 Cellectis）

令人驚喜的是，通用CAR-T細胞療法已經證明了異體CAR-T細胞藥劑量產化的可能性，而免疫大牛Gemma K. Alderton教授也曾在Nature reviews cancer在線發表文章，力挺通用型CAR-T的臨床應用。可想而知，未來的CAR-T療法可以免除提取患者細胞、進行基因改造的繁雜程序，治療效率有望大幅提升。

而且也使大家更加堅信CAR-T療法的廣泛適用範圍，原本認為不適宜CAR-T治療的患者群也有可能相繼被攻破。如果UCART的後續臨床試驗證明其安全有效，那麼定將解決細胞藥物工業化難題，從而做到真正的「off-the-shelf」。相信Cellectis公司憑藉著傳統的CAR-T療法無法比擬的優勢一定會後來居上，畢竟其在規模化生產和商業前景方面更勝一籌。

但是此次的死亡事件被FDA叫停，是否會影響投資人的信心，UCART123是否還會在找到原因後再次上路，帶著這些問題，醫麥客近期會針對此事件對權威人士進行專訪，屆時給讀者一個事實澄清，敬請期待！

關於AML

急性骨髓性白血病(AML)，是一種嚴重的造血幹細胞腫瘤，主要表現為白血病母細胞在骨髓、血液或其他組織中不受控制地大量增殖。而這些細胞通常會擾亂正常的造血功能，迅速導致骨髓功能衰竭。在美國，每年大約有19950名AML新增患者，每年死於AML的患者約為10430人。雖然年輕的AML患者接受化療的CR高達80%，但大多數患者仍會複發，最終死於疾病進展。

關於BPDCN

母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤(BPDCN)，是一種罕見、侵入性的惡性血液腫瘤，病發於漿細胞狀樹突細胞前體，屬於急性白血病。這種骨髓疾病通常也會影響皮膚和淋巴結，大多數情況下，BPDCN呈現的是淋巴瘤和白血病的特徵。由於其罕見性，人們最近才認識到BPDCN是一個不同的臨床病理實體。目前，幾乎沒有關於BPDCN的數據，也沒有既定的治療方法。儘管採用治療急性白血病或淋巴瘤的聯合化療方案，可以達到暫時的緩解，但大多數患者會複發並且產生抗藥性。

研發管線（圖片來源 Cellectis）

Cellectis公司的其他在研UCART

UCARTCS1和UCART38是用於治療表達CS1或CD38的血液惡性腫瘤的同種異體基因編輯的T細胞治療候選產品。

UCARTCS1：針對多發性骨髓瘤(MM)，目前處於臨床前開發階段。為了進行臨床試驗，公司打算根據GMP於2017年開始生產UCARTCS1。UCARTCS1在多發性骨髓瘤(MM)中的臨床前和轉化活動將與MD安德森癌症中心合作進行。

UCART38：針對多發性骨髓瘤以及其他惡性腫瘤。目前，UCART38還處於早期臨床前階段。UCART38在T-cell ALL中的臨床前和轉化活動也是與MD安德森癌症中心合作進行。

UCART22：是一種用於治療急性淋巴細胞白血病的同種異體基因編輯的T細胞療法候選產品，現在處於早期臨床前發展階段，同樣的，臨床前和轉化活動也是與MD安德森癌症中心合作進行。

參考出處：

http://www.cellectis.com/en/press/cellectis-ucart123-administered-to-first-patient-with-bpdcn-in-phase-i-clinical-trial-at-md-anderson-cancer-center/

http://www.reuters.com/article/us-health-birdflu-philippines-idUSKCN1B007O

http://www.beckershospitalreview.com/supply-chain/patient-death-spurs-fda-to-halt-cancer-drug-trials.html

http://www.businesswire.com/news/home/20170904005410/en/Cellectis-Reports-Clinical-Hold-UCART123-Studies

http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-puts-clinical-holds-on-offtheshelf-cart-trials

http://labiotech.eu/ucart-cellectis-leukemia-cart-milestone/

https://sciencebusiness.technewslit.com/?p=31699

https://pharmaphorum.com/news/cellectis-car-t-trials-hold-patient-death/

醫麥客丨出品

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