復旦腫瘤醫院名醫：乳腺癌輔助抗雌治療失敗後的治療選擇
作者：張劍來源：腫瘤資訊
張劍教授
復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科副主任醫師/行政副主任
中國研究型醫院協會乳腺專業委員會青委會 副主任委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年專家委員會 委員
國家食品藥品監督管理總局CDE首批化葯臨床兼職審評員
JCO中文版（泌尿男生殖系統腫瘤專刊）編委
眾所周知，他莫昔芬是早晚期乳腺癌內分泌治療的經典用藥，其於1971年首次用於臨床，並且在1978年被美國FDA批准用於治療絕經前後各期乳腺癌。此外，其還可用於多種其他婦科疾病及腫瘤的治療，例如不孕症、多囊卵巢綜合征1。在乳腺癌治療發展史上，他莫昔芬具有里程碑的意義，曾取得過輝煌戰績。由於術後輔助內分泌治療用藥周期長，對患者的依從性要求就比較高2，他莫昔芬由於具備療效好、價格低廉、口服方便等優點，迅速成為過去一段時間乳腺癌首選的輔助治療用藥3。曾有某三甲醫院做過統計，2014年全年內分泌用藥頻度排序前5位藥品分別是他莫昔芬、來曲唑（進口）、阿那曲唑（進口）、醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑、阿那曲唑（國產）3。至今，他莫昔芬仍是對卵巢功能抑制（OFS）或芳香化酶抑製劑（AI）不能耐受低風險絕經前早期乳腺癌患者的標準治療4。因此，輔助治療應用經典AO藥物（他莫昔芬為代表的SERMs）的乳腺癌患者不在少數4。
然而，乳腺癌即使進行了正規治療，仍有20%-30%的早期乳腺癌患者會複發，發展成為晚期乳腺癌5。那針對輔助AO經典治療失敗後（特別是未證實內分泌原發耐葯）的晚期乳腺癌患者如何選擇內分泌藥物？經典之後能否再次找到經典？是否SERM類藥物治療失敗後就不再推薦應用雌激素受體下調劑——SERD類藥物（如氟維司群）？首先，讓我們來看一下指南推薦。2015年版德國AGO指南指出，之前接受過輔助他莫昔芬治療的絕經後晚期乳腺癌患者可選單葯有AI、他莫昔芬、氟維司群250mg、氟維司群500mg6。《中國抗癌協會治療指南與規範2015》推薦，他莫昔芬輔助治療失敗的絕經後患者可選AI或氟維司群。基於「盡量不重複使用輔助治療用過的藥物」的原則，可以優先考慮AI、氟維司群7。其次，我們來看一下臨床證據。0020/0021文獻綜合分析了兩個比較氟維司群250mg和AI的III期研究，入組的均為他莫昔芬治療失敗的患者，結果發現兩者之間的TTP沒有顯著性差異（5.5個月 vs. 4.1個月，P=0.48），ORR也沒有顯著性差異（19.2% vs. 16.5% P=0.31）8。基於0020/0021結果，氟維司群於2002年在美國上市。而另一項雙盲、平行設計的多中心的CONFIRM研究則入組了既往內分泌治療失敗（包括AO）的ER+晚期乳腺癌，比較了氟維司群500mg和250mg作為挽救治療的療效，結果發現氟維司群500mg比250mg顯著改善PFS（6.5個月 vs. 5.5個月，HR=0.80，P=0.006）。這兩篇文獻間接證明了在輔助經典AO失敗後，氟維司群500mg的療效可能比AI要高9。
氟維司群似乎已經成為廣泛接受的解救治療的基石內分泌藥物，從「靶向藥物逆轉內分泌治療的諸多隨機對照研究將氟維司群單葯設計為標準對照「中可見端倪，因而具有再次成為經典的潛質。我們往前推一步，其實大家非常熟悉的FIRST II期研究和FALCON III期研究一線頭對頭比較了氟維司群500mg和AI的療效，結果證實了氟維司群500mg比AI顯著改善TTP或PFS（FIRST研究：23.4個月 vs. 13.1個月 HR=0.66 P=0.01；FALCON研究：PFS 16.6個月 vs. 13.8個月，HR=0.797，P=0.0486）。這提示除了AO治療失敗後可以嘗試氟維司群，在未經AO治療的患者中，也有證據（特別是FALCON研究僅僅入組了之前未經內分泌治療的患者）支持其作為一線優選10,11。
2016年SABCS大會上已將氟維司群列為晚期乳腺癌治療的新標準12。近年來，國內外氟維司群的使用比例一直都處於上升趨勢，據統計，目前國外激素受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌一線給予氟維司群內分泌治療比例高達52%，無內臟轉移患者甚至更高，為63%13。國內針對氟維司群也完成了一系列的研究，如China CONFIRM研究，同樣證實氟維司群500mg的優勢14。而更多和氟維司群相關的研究（如FANCY研究等）也在積極開展，相信這些研究也會優化中國的晚期乳腺癌的內分泌診療實踐。
氟維司群自2011年在中國上市，已經使得上萬名晚期乳腺癌患者治療獲益，也讓中國的很多醫生積累了治療經驗。更何況氟維司群已於今年7月份成功進入了國家醫保報銷乙類目錄，據悉，目前氟維司群已經被北京、浙江、河南、青島等多個省市正式納入到省市級醫保並正式執行醫保報銷，從而幫助到更多的絕經後激素受體陽性的晚期乳腺癌患者。這個訊息，無論對於我們醫生還是患者而言，都是一個極好的福音！
參考文獻
1. 丁瑜莉等.國際藥學研究雜誌.2016;43(2):275-279.
2. The ATAC Trialists』Group. Lancet Oncol.2008;9:45-53.
3. 張勤勇等.中國醫藥指南.2014;12(22):27-28.
4. Rossi L, et al. Curr. Treat. Options in Oncol.2017;18:28.
5. Shah AN,et al.Curr Treat Options Oncol. 2017 Jan;18:(1)6.
6. 2015 AGO guideline.
7. 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會.中國癌症雜誌.2015;25(9):641-703.
8. Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238.
9. Leo AD, et al. Journal of Clinical Oncology.2010;28(30):4594-4600.
10. Roberston JF, et al. Journal of Clinical Oncology.2009;27(27):4530-4535.
11. Robertson JF, et al.http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32389-3
12. SABCS 2016.
13. Fietz T, et al. Breast.2017;34:122-130.
14. Zhang QY, et al. oncotarget.2016;7(35):57301-57309.
