腫瘤疫苗與腫瘤常規治療方法聯合作用

近年來，治療性腫瘤疫苗受到越來越多人的關注。目前，有三種治療性腫瘤疫苗獲得FDA的批准上市，分別為（1）Bacillus Calmettle-Guerin (TheraCys)——牛結核桿菌減毒活疫苗，可用於治療非肌層浸潤性膀胱癌；（2）Sipuleucel-T (Provenge)——樹突狀細胞（DC）疫苗，用於轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）；（3）talimogene laherparepvec (T-VEC or Imlygic)——溶瘤性疫苗，用於晚期黑色素瘤。三者都獲批是基於其擁有較好的存活率（Sipuleucel-T和T-VEC）、較長的無病生存期（TheraCys）以及持久的療效（T-VEC）。

眾所周知，疫苗是通過產生可識別特異性抗原的T細胞產生預防或治療效果的。然而，對於腫瘤而言，僅靠疫苗是無法產生足夠強的免疫反應以根除腫瘤或產生較好的治療效果的。根據目前的研究結果，當腫瘤疫苗與如放療、激素治療、免疫治療，和/或化療等其他的腫瘤治療手段結合時，可增強體內免疫反應及增強治療的效果。本文將對一些腫瘤疫苗與其他技術相結合的策略進行簡單的介紹。

一、 腫瘤疫苗與細胞因子

腫瘤細胞通常會分泌過量的對免疫系統起抑制作用的細胞因子，如TGF-β、IL-4、IL-6和IL-10。而在接種腫瘤疫苗的同時給予多種刺激免疫系統的細胞因子，有可能可起到增強由疫苗誘導產生的效應T細胞功能的作用。可刺激免疫系統的細胞因子有很多，白細胞介素-2（IL-2）就是其中之一。IL-2可促進未成熟的T細胞分化成Treg細胞和效應T細胞。儘管它有刺激Treg細胞功能的作用，但由於毒性較大，導致其使用受限。根據一些臨床研究表明，在轉移性腎細胞癌或乳腺癌病人身上接種腫瘤疫苗並佐以低劑量的IL-2可獲得較好的耐受性，但是臨床反應卻不佳。另外一個三期臨床試驗中在185名患三期或四期皮膚黑色素瘤的患者中隨機給予gp100疫苗與高劑量IL-2或只給予高劑量IL-2，結果顯示，聯合用藥效果較好，且無進展生存期較長。未來，假如沒有辦法解決IL-2的毒性問題，將IL-2加入到疫苗配方的可能性較小。除了IL-2，IL-7也可刺激免疫系統，其主要功能為促進造血幹細胞分化為淋巴樣祖細胞，以及促進CTL反應。目前有一項三期臨床試驗正在嘗試將Sipuleucel-T與皮下注射IL-7進行聯合用藥，旨在增強T細胞克隆的增殖能力。另外，還有一種可能性，就是通過調節TGF-β相關的通路達到治療腫瘤的目的。在許多惡性腫瘤細胞中，TGF-β信號通路的變化使得細胞易於轉移，因此使用TGF-β的抑製劑有望可通過阻斷這些信號通路來控制癌細胞的轉移。

二、 腫瘤疫苗與放療

放療是多種惡性腫瘤的常規治療手段。根據小鼠模型的臨床前研究結果可得，疫苗與放療結合可產生協同作用，可在上調主要組織相容性複合體（MHC）、凋亡相關受體（Fas）、可溶性細胞間粘附因子-1（ICAM-1）和腫瘤相關抗原（TAA）的同時，增強疫苗介導的腫瘤細胞裂解作用。低劑量的化療科誘導腫瘤細胞產生變化，使其對效應T細胞的作用更加敏感。此外，除了體外放射治療外，疫苗還可與放射性藥物聯合作用，如釤-223等。目前，許多將疫苗與放療結合的試驗正在進行中，且旨在研究在進行放療時，疫苗在增強效應一事中所起的作用，而不是如何讓放療對疫苗產生積極作用。

三、 腫瘤疫苗與免疫檢查點抑製劑

免疫檢查點即為T細胞反應中與共刺激信號相互調節的共抑制信號。在生理情況下，共刺激分子與免疫檢查點分子保持平衡，從而最大程度減少對於周圍正常組織的損傷，維持對自身組織的耐受、避免自身免疫反應。而腫瘤細胞則通過異常上調共抑制分子及其相關配體的途徑，抑制T細胞激活，從而逃避免疫殺傷。因此，抑制過量表達的免疫檢查點分子可增強T細胞的活性。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原（CTLA-4）是研究得較為透徹的免疫檢查點分子之一，其主要表達於T細胞表面，在T細胞識別抗原時起重要作用。此外，CTLA-4信號通路也可激活Treg細胞。使用單抗阻斷CTLA-4途徑是抗腫瘤治療的一個潛在策略。Ipilimumab和tremelimumab是兩種抗CTLA-4的單抗，且兩者與腫瘤疫苗聯合作用的臨床研究都在進行當中。除了抗CTLA-4單抗以外，程序性死亡受體1（PD-1）和其配體的抑製劑也是熱門的研究對象。PD-1表達與T細胞、B細胞和NK細胞表面，其配體為PD-L1和PD-L2。靶向於PD-1/PD-L1通路的拮抗型抗體在許多實體瘤患者體內顯示較好且持久的抑制效果。自2015年起，多種PD-1/PD-L1抑製劑獲得FDA的批准，用於治療轉移性鱗狀細胞肺癌、轉移性腎細胞癌、轉移性黑色素瘤等。抑制PD-1/PD-L1通路可對多種免疫細胞間的相互作用產生影響，阻斷這些通路可防止PD-1/PD-L1對腫瘤細胞的「保護作用」，可使腫瘤細胞獲得免疫效應細胞所產生的細胞毒作用。由此，PD-1/PD-L1抑製劑有望成為增強抗腫瘤疫苗臨床活性的手段之一。

四、 腫瘤疫苗與小分子藥物

酪氨酸激酶抑製劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs）已被用於多種惡性腫瘤的治療中，如轉移性腎細胞癌等。但是越來越多的臨床前和臨床研究顯示，TKIs在體內可產生「脫靶」效應，所產生的後果有可能增強或減弱抗腫瘤效應。例如，一種多靶點的酪氨酸激酶抑製劑——Sunitinib，可下調Treg細胞和MDSCs的數量，刺激分泌干擾素-γ的T細胞生成，以及抑制分泌IL-4的T細胞生成。以上這些都對抗腫瘤的免疫反應尤為重要。但同時，研究人員發現Sunitinib具有抑制外周T細胞活性的作用。在小鼠模型中，Sunitinib與CEA-TRICOM疫苗聯用能有效抑制腫瘤中心區域的血管生成，而單獨使用Sunitinib是只能在外周抑制器血管生成。此外，Sunitinib或Sorafenib與CEA-TRICOM聯用還可減小腫瘤的體積和其內部壓力。以上對於腫瘤內部系統的影響均有利於效應T細胞遷移至腫瘤微環境中。除了Sunitinib，Cabozantinib也可起類似作用。Cabozantinib與CEA-TRICOM聯用可通過減少腫瘤微環境對Treg、MDSC的阻擋作用。鑒於以上的理由及這些小分子在單一治療時的效果，將腫瘤疫苗與這些TKIs聯用應當能獲得較好的治療效果。

另外，腫瘤還可通過改變表觀遺傳的方法使某些與免疫效應相關的基因沉默，從而達到免疫逃逸的目的。組蛋白去乙醯化酶抑製劑（Histone deacetylase 1 inhibitors，HDACi），如Vorinostat和Entinostat，在乳腺和前列腺癌細胞系模型中可使腫瘤細胞更敏感於T效應細胞的細胞裂解作用，以及增強了抗原呈遞細胞的蛋白表達能力。HDACi單獨用藥時活性較弱，而結合具有細胞毒性或非細胞毒性的化學藥物則具有較好效果。鑒於HDACi的免疫調節活性，其結合檢查點抑製劑或疫苗聯合使用均可能產生更佳的治療效果。

五、 腫瘤疫苗與激素治療

乳腺癌與前列腺癌等與內分泌相關的惡性腫瘤，體內激素水平與腫瘤惡化密切相關。乳腺癌患者使用芳香酶抑製劑Letrozole可有效減少腫瘤微環境中的Treg細胞。此外，減少前列腺癌患者體內雄激素水平，可形成免疫刺激環境，誘導胸腺再生且增加效應T細胞的數量。根據一項二期臨床試驗結果表明，生化複發的非轉移性前列腺癌患者接受了的抗雄激素治療後，在其體內接種PROSTVAC疫苗，兩者結合有較好的耐受性。此外，根據一項二期臨床試驗的生存資料表明，疫苗在接受雄激素剝奪療法之前接種效果更佳。此外，一項在早期和轉移性前列腺癌患者體內研究雄激素受體拮抗劑——Enzalutamide與PROSTVAC聯合作用的二期臨床試驗正在進行。由於疫苗的低毒性，將腫瘤疫苗與激素治療的聯合，有望用於乳腺癌患者和前列腺患者的治療中。

六、 腫瘤疫苗與化療藥物

大多數化療藥物是具有細胞毒性的，通過損傷DNA和改變腫瘤細胞的表型使得腫瘤細胞變得脆弱。此外，化療藥物對免疫系統產生間接作用，從而提高其療效。應用最大耐受劑量的化療藥物時，T細胞的數量急劇下降，且CD8+ T細胞數量迅速下降，NK細胞也會大大減少。常規治療所用治療大大少於最大耐受劑量，因此患者體內保留有免疫反應。不同種類的化療藥物對免疫系統具有不同的影響，其中Gemcitabine、紫杉醇類、拓撲異構酶抑製劑、鉑化物以及5-FU等對免疫系統具有積極的調節作用。因此，腫瘤疫苗與上述種類的化療葯聯合使用可能產生協同作用，從而減少化療藥物的劑量以提高患者的生活質量。

目前大多數用於惡性腫瘤治療的手段都具有一定的副作用，給患者帶來了很大的痛苦。其中，免疫檢查點抑製劑是近年來的研究成果，給腫瘤治療帶來了創新的局面。但同時它在很多種惡性腫瘤中的療效並不佳，且其生物耐受性尚未被研究清楚。此外，免疫檢查點抑製劑同樣不涉及腫瘤抗原特異性T細胞的。腫瘤疫苗則可能解決這一問題。多種腫瘤疫苗都可在體內刺激腫瘤抗原特異性T細胞的產生，利用這一特點，將腫瘤疫苗與常規腫瘤治療手段結合可在減少藥物劑量的同時帶來較好的治療效果。這也是相關研究者未來的研究目標。

參考文獻：

Gatti-Mays ME, Redman JM, Collins JM, Bilusic M.Cancer Vaccines: Enhanced Immunogenic Modulation through Therapeutic Combinations.Hum Vaccin Immunother. 2017 Aug 31:0.

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