肝癌射頻消融治療的現狀與展望

摘要

以射頻消融（Radiofrequency ablation, RFA）為代表的肝癌局部消融治療在過去20年發展迅速，已經成為繼手術切除、介入治療後的第3大肝癌治療手段，在肝癌治療領域中起著越來越重要的作用。

肝癌的局部消融治療包括射頻、微波、冷凍、瘤內無水酒精注射術、高聚集超聲等多種不同方法，其中射頻消融是局部消融治療中最常用的方法。

多個臨床隨機研究證實射頻治療在完全消融率和所需治療次數方面要優於瘤內無水酒精注射術和微波固化[1]，雖然微波固化和冷凍消融在近年技術上有較大的進步，但是射頻消融在消融範圍、消融形態、調控方式、電極針種類以及安全性方面仍然有著無可比擬的技術優勢，特別是射頻能夠通過溫度監控和阻抗調控來控制整個消融治療過程，保證了射頻消融治療的有效性和安全性。

目前，射頻是國際上應用最多、發表研究論文最多的局部消融治療方法。

一、射頻消融治療肝癌的效果

1993年Rossi等首先報道採用射頻消融治療肝臟腫瘤，但是療效有限，僅是作為肝癌姑息治療的手段。

到90年代中期，第二代射頻消融電極針的出現，消融範圍增大了，使射頻消融治療肝癌的效果明顯提高，並開始得到重視，逐漸被廣泛應用。Rossi S[2]於1996年首次報道了射頻消融治療小肝癌的患者長期生存結果：39例≤3.0 cm的小肝癌RFA術後1、3、5年生存率分別為97.0％、68.0％、40.0％，與手術切除的療效相接近。

隨後的報道逐漸增多，日本學者Tateishi等[3]報道的一組病例中，總計1000個病灶的664例肝細胞性肝癌患者射頻消融術後的1、2、3、4和5年生存率分別達到94.7%、86.1%、77.7%、67.4%和54.3%；而對於病灶直徑≤2.0 cm的患者，其術後5年生存率達到83.8%。陳敏山等[4]回顧性分析了803例肝癌射頻消融術後患者的長期生存情況，結果顯示：按中國抗癌協會肝癌專業委員會2001年通過的肝癌臨床分期為Ⅰa、Ⅰb期的患者效果最好，5年生存率分別達到了61.9%、42.2%。

射頻消融治療肝癌的最大優勢是微創高效，安全性高。2003年Livraghi等[5]總結了義大利41個中心2320例患者3554個病灶（病灶大小3.1±1.1 cm）RFA治療後的併發症發生情況：死亡率為0.3％，嚴重併發症發生率為2.2％，主要有腹腔內出血、腫瘤種植、肝膿腫、腸穿孔等，輕微併發症發生率為4.7％，主要有發熱、疼痛、皮膚燒傷、胸腔積液等，分析顯示治療次數是影響併發症發生率的主要因素。

腫瘤如鄰近膽囊、胃腸、膽管、膈肌等或位於第一肝門區、肝包膜下等部位時，進行經皮穿刺路徑下消融治療容易熱損傷鄰近臟器或脈管，可考慮採用在腹腔鏡下或者開腹手術直視下的方法進行射頻消融治療，或者應用人工胸水或人工腹水等方法。

二、射頻消融治療肝癌的適應證

影響RFA治療肝癌療效的因素主要有：腫瘤大小、部位、分期、肝功能情況等，其中病灶大小是最主要的因素。Livraghi在一項研究中指出，隨著目標腫瘤直徑的增大，完全消融壞死率急速下降，直徑≤3.0 cm時完全消融率≥90%，腫瘤直徑介於3.1～5.0 cm時完全消融率為71.0%，而對於直徑＞5.0 cm的腫瘤完全消融率只有25.0%。

我們的研究結果亦顯示，如按腫瘤最大直徑分組，直徑≤3.0 cm組的1、2和3年生存率明顯高於直徑為3.1～5.0 cm組以及直徑＞5.0 cm組[6]。

顯然，RFA治療大肝癌(＞5.0 cm)時療效不肯定，且副作用較大。因此，國內外的大宗病例報道以及多個肝癌射頻消融指南均以小肝癌作為射頻消融治療的主要適應症，最近制訂的中國「肝癌射頻消融治療規範的專家共識」中的射頻消融治療適應證為：（1）單發腫瘤，最大直徑≤5 cm；或者腫瘤數目≤3個，最大直徑≤3 cm。（2）無脈管癌栓、無鄰近器官侵犯。（3）肝功能分級Child-Pugh A或B級，或經內科治療達到該標準。（4）不能手術切除的直徑＞5 cm的單發腫瘤或最大直徑＞3 cm的多發腫瘤，局部消融可作為姑息性治療或聯合治療的一部分[7]。

三、射頻消融在肝癌根治性治療中的應用

眾多的臨床治療報告表明射頻消融能夠對小肝癌起到完全殺滅和根治的作用，其治療小肝癌的療效接近於手術切除。那麼作為一種新的治療方法，RFA與傳統最佳的手術切除治療相比較，優劣如何？這成為了臨床研究領域中的一個熱點話題。

近年共有十多篇文章報道了RFA與手術切除比較的研究。最早的是2004年Vivarelli[8]報道了一項非隨機前瞻性研究結果，比較了手術切除術與RFA治療肝細胞癌的方法。其入選標準為肝癌最大直徑≤7.5 cm,數目≤4個。比較發現手術切除組患者的第1、3年生存率優於RFA（手術切除組83%和65%，RFA組79%和50%），因此他們認為，對於可切除的肝細胞癌來說，RFA應該作為一種替補的手段。

然而，我們2006年報道了一項前瞻性隨機研究。該研究共入選患者180例，均為單發，腫瘤直徑≤5 cm且Child-Pugh分級為A級的患者，手術切除組患者與RFA組分別為90例。手術切除患者術後病死率高於RFA組，但是兩組比較無統計學差異。

RFA組的第1、2、3、4年的生存率分別為95.8%、82.1%、71.4%與67.9%；而手術切除組患者的第1、2、3、4年的生存率分別為93.3%、82.3%、73.4%與64.0%[9]。我們的結論是，對於單發的小肝癌來說，RFA法與外科切除術一樣有效，但RFA的優勢是侵入性小。

隨後義大利的Livraghi等[10]報道的一項多中心前瞻性臨床研究證實：RFA治療直徑≤2.0 cm的可切除小肝癌，5年生存率達到68.5%，與手術切除相近；而術後併發症只有1.8%，明顯低於手術切除組，因此他們認為RFA可代替手術切除治療直徑≤2.0 cm的小肝癌。劉允怡等[11]2009年採用Meta分析了44個RFA治療研究報告，得出結論認為RFA是最有效的局部治療手段，其治療直徑≤3.0 cm肝癌療效與手術切除相等，但腫瘤直徑＞5 cm肝癌手術切除仍然是首選。

基於充分的臨床證據，歐洲肝病學會（BCLC）、美國肝病學會（AASLD）[12]和亞太肝病學會（APASL）已經將手術切除、肝臟移植和射頻消融治療同列為直徑≤3 cm肝癌的根治性治療方法。我國2009年公布的「原發性肝癌規範化診治的專家共識」中認為：對於直徑≤5 cm肝癌，局部消融可作為手術切除之外的另一種治療選擇；對於肝臟深部或中央型直徑≤3 cm的肝癌，局部消融可以達到手術切除療效，獲得微創下根治性消融，可優先選擇[13]。目前，國內外研究均顯示，射頻消融治療有望能為腫瘤直徑≤2 cm或≤3 cm肝癌的首選治療手段。

四、射頻消融在肝癌綜合治療中的應用

經過近20年的應用，以RFA為代表的局部消融治療已經成為肝癌的重要治療手段，在臨床應用中僅次於手術切除（包括肝移植）的血管介入治療，並在肝癌綜合治療中起著越來越重要的作用。

據國外報道，在肝移植等待期進行RFA治療，控制腫瘤進展為等待肝移植的患者爭取了更多的時間，成為肝移植前的橋樑。在巨大肝癌伴多個衛星子灶的手術治療中，可採用手術切除較大病灶，對衛星灶及小肝癌施行RFA術，可最大限度使在手術中探及到的病灶得到根治性的治療，此方法治療後3年、5年累積生存率達到35.7%、7.7%。

肝癌切除術後5年肝內複發率高達60.0%～80.0%，以往再次手術是複發肝癌的最好的治療方式，但因手術粘連，殘肝不足等原因，再次手術風險較大，併發症及死亡率較高。對比再次手術切除，RFA治療複發性肝癌有著創傷小、療效較好的優勢，可作為首選的治療方法，尤其是小肝癌[14]。

RFA聯合經皮肝動脈栓塞化療術（TACE）治療一直是國內外臨床研究的熱點。TACE可以栓塞腫瘤供血血管，減少腫瘤內血液流動，降低「熱流失效應」，提高後續RFA治療的效果；同時TACE是對全肝有效的治療，通過全肝加局部的組合，可望最大限度地殺滅腫瘤細胞。我們回顧性分析了114例TACE聯合RFA治療的病例，結果顯示全部患者1、2、3、4和5年的總體生存率分別為：90.4%、82.6%、73.2%、63.5%和49.1%[15]。

RFA與瘤內無水酒精注射術（PEI）的聯合應用是提高局部控制率，減小局部複發的有效而簡易方法。我們曾進行了1項臨床隨機對照研究，分別應用RFA-PEI和RFA治療直徑≤7.0 cm的肝癌66例及67例，研究結果顯示RFA-PEI聯合治療組療效優於單純RFA治療組。分層分析顯示，對於直徑在3.0～5.0 cm的病灶，RFA結合PEI治療肝癌，其完全消融率及局部控制率都得以提高，可提高患者長期生存率，尤其對位於大血管，膽道以及重要臟器旁的病灶，聯合治療存在優勢[16]。

進入21世紀，腫瘤的系統性治療越來越受到重視，全身＋局部的組合方法是今後腫瘤治療的大勢所趨。我們目前正在進行一項RFA術後腫瘤殘留的患者聯合索拉非尼治療的研究，旨在通過索拉菲尼的作用提高RFA治療的療效[17]。最近還完成一項研究，患者接受RFA根治性治療後輔以RAK細胞過繼性免疫療法，在7個月的隨訪期內未發現腫瘤複發[18]。

五、射頻消融治療的展望

總之，RFA作為近20年來發展起來的新技術，在肝癌多學科綜合治療領域中的作用日益明顯。目前RFA對≤3 cm肝癌的根治性治療地位已經明確，進一步的目標是3～5 cm肝癌，並有望能為腫瘤直徑≤2 cm或≤3 cm肝癌的首選治療手段。

但RFA治療後局部複發率高、治療大肝癌的嚴重併發症等問題亦應得到重視。相信隨著醫療技術的進步、設備的更新和經驗的積累，RFA治療肝癌的療效將會不斷提高，適應症亦會相應擴寬，應用更加廣泛。

來源：介入醫學

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