研發新葯的決心因朋友患肝癌離世而愈加堅定

諾華一個旨在阻斷肝癌細胞生長的在研新葯正在開展臨床試驗。

就在諾華科學家Diana Graus Porta研究開發治療肝細胞癌（HCC）的新葯期間，她的一位非常親近的朋友因罹患該病不幸去世。肝細胞癌肝癌中最常見的類型，這位朋友當時剛過70歲，但依然活力充沛並且對生活充滿著熱愛。「然而疾病改變了一切」來自諾華生物醫學研究中心（NIBR）位於瑞士巴塞爾研發基地的轉化醫學研究員 Graus Porta說。

那時候，唯一能夠控制他的疾病進展的藥物有嚴重的不良反應，導致他身體虛弱最終不得不中斷治療，僅在確診後大約一年後就離開了人世。「當時他沒有其他的治療方法可用」 Graus Porta說。

然而現在，Graus Porta和她的同事正在患者身上測試他們最新研發的治療藥物FGF401，該藥物於2014年12月開始在美國、歐洲和亞洲開展臨床研究。FGF401是首個專門針對癌細胞生長機理設計的肝癌治療靶向藥物，今年4月，Graus Porta和她的同事在美國癌症研究協會的年會上分享了他們的早期研究結果。

靶向藥物已經在例如乳腺癌、肺癌等其他類型的癌症治療中發揮了重要作用，這類藥物主要通過阻斷與促進癌細胞生長相關的生物信號通路來控制癌症，但對於肝細胞癌治療而言，目前還沒有已經獲批的專門針對肝癌細胞生長的單一靶點或機制的藥物可用。

「大多數患者還只能接受一些通用的治療方法」加州大學洛杉磯分校肝臟腫瘤學家Richard Finn博士說。

根據疾病控制與預防中心收集的數據，肝癌是全球第五大癌症，也是致死率第三高的癌症，如果該疾病能在早期發現，患者可以選擇手術治療，但通常並沒有那麼幸運，一般晚期患者確診後的生存期不超過一年。

由其他疾病引起的肝臟受損會增加患肝癌的風險，這類疾病包括肝炎病毒感染或者代謝性疾病如肥胖症和糖尿病等。Finn博士說，根據2011年新英格蘭雜誌的報道，在亞洲地區，由於較多乙肝患者並未接受治療有效控制乙肝並且把病毒傳染給家庭其他成員，因此亞洲地區的肝癌發病率比美國高30%。但在美國，由於肝臟代謝紊亂性疾病的增加，導致肝癌的發病率也在上升。

「當時他沒有其他的治療方法可用」 來自諾華生物醫學研究中心（NIBR）位於瑞士巴塞爾研發基地的轉化醫學研究員 Graus Porta說。

為了滿足肝癌患者對新的治療方法的急迫需求，Graus Porta和她的同事多年以來一直努力尋找肝癌治療的新靶點。在早期研究階段，諾華和哈佛大學以及麻省理工學院組成的Broad研究所合作，揭示了一系列不同類型癌細胞存在的弱點。這個研究於2012年完成，發現了肝細胞癌的生存有時需要依賴一個被稱為成纖維細胞生長因子受體(FGFR)的受體家族。這些受體就像是存在於癌細胞表面的天線，專門接收生長信號，因此如果破壞這個信號通路就有可能阻止癌細胞的生長。

諾華進一步研究發現FGFR4可能是其中最重要的一個信號受體，通常情況下，膽汁酸的形成是通過一個被稱為FGF19的蛋白質與FGFR4受體結合的方式控制，肝臟產生膽汁酸的主要目的是幫助消化以及促進肝臟細胞的再生，但在某些肝細胞癌的病例中，這個信號通路會被增強，從而促進了腫瘤細胞的生長。

基於這個發現，Graus Porta和她的同事開發出了專門阻斷FGF19/FGFR4信號通路的化合物。早期實驗表明，這個化合物能夠減緩小鼠體內肝癌細胞的生長速度，「我們觀察到了非常不錯的效果」，她說：「我們的研究可能有助於我們發現新的療法。」

科學家隨後將患者的腫瘤碎片植入小鼠體內讓其繼續生長，並嘗試使用新的化合物抑制其生長速度，實驗的結果令人振奮。他們測試了40個不同肝細胞癌的樣本，其中有一些樣本對實驗療法產生了應答，而且這些樣本正好具有FGF19/FGFR4信號通路增強的特點，恰好是化合物針對的靶點所在。

「該疾病機理以及信號傳導通路在某些類型的肝癌中發揮了重要的作用」 Andrea Myers說，她是諾華生物醫學研究中心（NIBR）在上海的一位臨床項目負責人，這個研究基地致力於為中國地區高發疾病如肝細胞癌等研發新的治療方法。

根據這些實驗的結果，研究團隊於2014年開始了FGF401的臨床研究，目前這個研究仍在進行，已經入組了65位來自美國、歐洲以及亞洲的平均年齡在61歲左右的患者參與研究。

當然，還有很多的肝細胞癌的生長並不依賴於這個通路，所以團隊成員仍在探索究竟哪些患者最可能對FGF401的治療產生應答。「我們不希望錯過任何一位能從該化合物治療中獲益的患者，同時我們也不希望那些可能對別的療法更為敏感的患者來做這個藥物的治療」 Myers說。

「此外，團隊成員還在對肝癌進行更全面的研究，嘗試將FGF401與諾華的在研免疫靶向治療藥物PD-1聯用看是否能起到更好的治療效果」Myers說。PD-1是腫瘤細胞經常使用的偽裝工具，以此躲避免疫系統的攻擊，但根據最新科學研究的觀點，應用PD-1抑製劑可以破壞腫瘤的這層防護衣，這樣FGF401就能和免疫系統聯手對付腫瘤細胞的生長。

對於Graus Porta來說，對新葯的研發比以往任何時候都更加執著和投入，雖然她沒能幫上自己的朋友，但她認為新的治療方法未來有可能幫助更多其他的患者。

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