重危病人的高血糖：免疫細胞青睞的甜食

重危病人的高血糖：免疫細胞青睞的甜食

浙江省諸暨市人民醫院重症醫學科 朱寅南 譯

引言

免疫激活時的高血糖，最初看作是與正常應激有關的一種適應反應。但經胰島素治療血糖濃度控制在110mg/dl以下，發現重危病人死亡率急劇性下降的時候，這種觀點受到挑戰。後來觀察到的感染期間高血糖，被認為是血糖穩態的一種缺陷，一種必須治療的病理表現。許多觀察研究支持這個觀點。例如，高血糖始終與膿毒症的不良愈後相關，不論是否患有糖尿病。不僅如此，高血糖與炎症反應的激活相關，而且，事實上發現高血糖是某些病變發生的根源。文獻上有關糖尿病病人高血糖的後果是特別好的例證，糖尿病病人持續高血糖可損害內皮細胞、降低各個器官的毛細血管床密度。其機理是高血糖通過蛋白質和脂類糖化，增加糖基化終產物（AGE）的產生，引發許多不良後果，特別是糖基化終產物結合到免疫細胞的受體上，干擾炎症反應。也有證據顯示高血糖可能損害線粒體。把老鼠長時間放在致肥飲食中導致胰島素抵抗，接著出現線粒體功能障礙，這與活性氧增多相關。化學誘導（鏈脲黴素）糖尿病的實驗可觀察到這些改變，這提示高血糖/高脂血症加劇線粒體功能障礙。這些觀察提供了高血糖對重危病人有害影響的作用機理，為重危病人高血糖的治療提供了合理依據。

然而，許多後續的研究沒有顯示血糖控制的益處，有些研究甚至發現與嚴格血糖控制相關的不利影響。拯救膿毒症運動現在推薦目標血糖水平小於180mg/dl,取消了以前嚴格血糖控制的水平（小於110mg/dl）。所以目標血糖仍然是個劇烈討論的話題。顯而易見，控制血糖給有些病人帶來好處，而對另一些病人沒有好處。

隨著對活化免疫細胞代謝需求認識的不斷加深，為評估血糖控制的效果提供了新的視角。簡單回顧已經開展的工作和最近出現的活化免疫細胞代謝的新認識。有人認為控制血糖事實上起到免疫抑制作用，削弱了宿主引發足夠的免疫反應的能力。實際上，胰島素的抗炎效應中和了血糖控制帶來的一些好處，這提示免疫細胞的新陳代謝代表著抗炎干預的新目標。其次，胰島素通過抑制自噬（細胞的一種生存反應），給病人帶來可能不良的後果。從中可以看出，對所有病人來說，血糖控制顯然並不代表病人獲得最佳支持。

代謝最佳點

乳酸酸中毒被認為是由於組織低灌注引起的全身性缺氧狀態。膿毒症的確經常與低血壓相關（嚴重者表現為膿毒性休克），導致組織缺氧。然而，有證據顯示乳酸的堆積與缺氧的相關性差。已證明膿毒症不影響氧供應。增加氧合為目標的治療，確實沒有改善臨床參數。這些觀察提示乳酸堆積不只是由於組織缺氧引起的。其他因素包括嚴重炎症反應導致的線粒體功能障礙。另外，正常細胞乳酸產生增加也會出現乳酸堆積。事實上大量細胞即使在氧供充分情況下，仍進行糖的無氧酵解，產生乳酸。儘管血管內皮細胞直接接觸氧合的血液，為供應相應的組織，大概會在途中節省氧。癌細胞在氧供充分的情況下出現糖酵解增加，這種現象叫「瓦博格效應」。無氧酵解不是增殖癌細胞獨有的，也是各種快速分裂細胞正常的代謝途徑，包括免疫細胞。活化免疫細胞無氧酵解的增加很可能引起其他組織乳酸堆積增加，同時乳酸清除減少。

但是，無氧酵解是非常低效的，1摩爾葡萄糖充分氧化產生32摩爾ATP, 而糖酵解只產生2摩爾ATP。那麼問題是為什麼免疫系統會啟用看起來這麼無效的系統。無氧酵解一個重要的好處與產能相關：與糖的氧化磷酸化反應比較，儘管無氧酵解生成ATP效能低，但產生ATP效率高許多（比較氧化磷酸化反應，單位時間內糖酵解生成的ATP更多）。這顯示免疫細胞無氧酵解的增強是快速增加胞內ATP水平的一種代謝方式。

產能不是快分化細胞無氧酵解唯一的終點。無氧酵解另一個功能是提供代謝中間產物，這些中間產物用於生物合成，例如脂肪合成與核酸合成。這能解釋為什麼在某些癌症中，儘管高消耗葡萄糖，但無氧酵解產生ATP的量很少。現在知道，無氧酵解在活化免疫細胞中發揮了關鍵的作用，不論是固有免疫系統還是適應免疫系統的免疫細胞。例如活化單核細胞快速增加脂肪酸的合成。有趣的是，RNA干擾脂肪酸合成抑制後，巨噬細胞分化標記減少，提示代謝中細胞分化的可信。這裡糖酵解提供了不可或缺的代謝中間產物（例如乙醯輔酶A），這些產物可用於脂肪的合成。利用葡萄糖進行生物合成在適應性免疫細胞中同樣重要。例如，未知抗原激活後，B細胞快速增加葡萄糖索取和酵解。而且，還觀察到細胞進入S期前，磷酸戊糖途徑上調。這提示，磷酸戊糖途徑提供代謝中間產物，葡萄糖可能朝著生物合成途徑轉化。

綜合起來，葡萄糖顯然在免疫細胞功能化中發揮了重要作用。葡萄糖對能量生產和生物合成的維護很重要，而生物合成與免疫細胞快速增長和感染中免疫調節劑和免疫效應器的產生相關。這也提示限制葡萄糖供應很可能對免疫細胞產生不利影響。

滿足免疫細胞的需求：高血糖

免疫細胞攝取足量的葡萄糖是至關重要的。在高攝取葡萄糖的情況下，糖酵解產生的能量超過氧化磷酸化反應。同樣地，低血糖很可能損害細胞生物合成能力。這方面，存在許多適應性生理反應，增強葡萄糖供應鏈。首先，活化免疫細胞迅速上調葡萄糖轉運蛋白的表達，增加攝取的葡萄糖轉運速率。有趣的是，注意到胰島素在T細胞起的重要作用，因為T細胞缺乏胰島素受體，糖酵解的能力明顯降低。這個結果令人驚訝，因為膿毒症時胰島素水平常常正常或輕度抑制。不管怎樣，葡萄糖轉運蛋白遵循米氏動力學原則，意味著底物濃度（就是血糖水平）影響葡萄糖進入細胞的速度。

血清葡萄糖水平的提高是通過一系列生理機制完成的。除了I型II型干擾素外，各種炎症介質，例如I1-1b、TNF和I1-6，誘導胰島素抵抗。另外，來自老鼠模型的證據顯示降低肌肉的血流有助於減少葡萄糖消耗，以應對脂多糖的挑戰。然而肝臟的糖異生是高血糖產生主要決定因素。實際上，氮分泌增加反應了基礎代謝率的增加(圖.1)，當氨基酸的碳骨架用於生產葡萄糖，繼而燃燒提高代謝狀態。機理上來說，炎症細胞因子例如Il-6通過中樞神經系統和直接作用於胰島細胞增加胰高血糖素的分泌。綜合起來，這些反應說明感染時機體適應免疫細胞特別代謝的需要，同時也說明感染時調整葡萄糖代謝並不表示調節異常，而是特別針對有效的免疫反應的代謝需要。

這些爭論顯示高血糖為促進維護有效的免疫反應而服務，然而，這並不意味著免疫反應必然是適應性或合適的。嚴格的血糖控制通過阻止免疫功能可能起有益作用。這也許可以解釋為什麼某些病人從胰島素治療中獲益。值得注意的是，魯文氏研究中的對象主要是心臟外科手術後的病人。在無菌干預的背景下，通過血糖控制削弱免疫功能可能是有益的，避免了不必要的炎症反應。相反，在感染情況下，抑制免疫功能可能會帶來災難性的結果。

胰島素和自噬

胰島素作為控制血糖的獨特因素，可能有意想不到的負面作用。人們早已注意到合成（同化）激素例如胰島素可抑制自噬的分解過程。事實上，已有證據表明，重危病人不但顯示自噬不足的特徵，而且這些效果可能因胰島素治療而加重: 與重危病人的常規治療相比，接受胰島素治療的肝細胞自噬小體形成減少80%。既然自噬在宿主防禦和細胞生存中起至關重要作用，抑制自噬可帶來一些不利影響。在宿主防禦方面，處理抗原決定簇載入到主要組織相容性複合體I和II，自噬發揮關鍵作用，目標是針對胞內細菌的自噬分解。而且，用於病毒複製的小體也通過自噬降解。這些加工處理不但出現在免疫細胞中，在非免疫細胞同樣進行這樣的加工處理，尤其突出的是，感染期間維持高水平自噬功能。

在不利的環境中生存，自噬也起了重要作用，包括清除損傷或摺疊錯誤的蛋白質（聚集體自噬）、清除受損的線粒體（線粒體自噬），像肝臟清除有毒物質如細菌和內毒素一樣。重危病人顯示線粒體功能障礙，同時伴有抗氧化能力降低。這很可能是由於受損的線粒體使得自由基產生增多，轉而又降低線粒體抗氧化能力。有目的地降解受損的線粒體，自噬發揮了重要作用。這個作用也引發對胰島素作用的關注，控制血糖同時也抑制自噬。然而，在這個研究中病人在餵養，餵養可能抑制自噬。

控制血糖：治療新策略

炎症反應的激活經常伴隨著食慾的降低。然而，儘管營養物質減少，機體仍須維持免疫系統快速增長和免疫效應器的合成。在這方面，周圍組織的分解代謝為的是滿足免疫系統合成代謝的需要。免疫活化時的高血糖不只是代表進化而來的保護反應，事實上已經闡明血糖升高在感染中發揮重要作用的機理。不管怎樣，炎症損傷時的代謝變化促進了免疫功能，作用的方式有待於正式研究。

血糖極高時，實際上對免疫功能有不良影響，則需要建立安全的可接受的血糖標準。在重危的兔子模型中，血糖維持在13.8-16.6mmol/L和13.875-19.425mmol/L,對固有免疫細胞的活力有不利影響。同樣地，血糖水平升高短時間可以適應，長期高血糖會產生負面作用（例如線粒體功能障礙）。這提示血糖控制對慢性高血糖可能是有益處的。一個重要的問題是，控制血糖是否代表一種不必要的、弱化免疫激活的策略。這方面，胰島素治療能明顯減弱炎症反應。如果這種免疫抑制效果被缺乏葡萄糖的免疫細胞中和，提出一個引發人們興趣的可能性，就是開發以免疫細胞代謝為目標的、新型的抗炎症治療方法。例如，一個meta分析沒有顯示膿毒症病人血糖控制的任何益處，儘管在其他ICU觀察到一項好處。然而，這並不表明胰島素治療對膿毒症病人沒有任何有益的效果。這方面，胰島素治療可能削弱危及生命的炎症反應，有必要確定哪些人可能從血糖控制中獲取最大的收益。

新近出現的證據提示自噬在臨床上的重要作用。然而，需要更多研究來調查胰島素治療對自噬的作用。Vanhorebeek領導的研究，重危病人在喂飼，喂飼將減弱自噬，這研究代表一個混雜因素。如果降低血糖來預防高血糖對細胞的損傷，則可緩解對高自噬功能的需求。另外，在能量應激時，自噬功能被激活，則高血糖有可能削弱自噬功能。考慮到自噬的潛在作用，明確血糖控制的效果可能有很大的臨床價值。急需更多的研究提供強化胰島素治療對自噬影響的完整效果圖。

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