科學家首次揭示RNA表觀修飾在造血幹細胞發育中的關鍵作用

m6A修飾調控造血幹細胞產生模式圖。甲基轉移酶Mettl3通過m6A修飾決定notch1a的mRNA水平，進而調控內皮-造血轉化過程。

造血幹細胞通過內皮-造血轉換方式在主動脈血管底部產生。研究發現，新型的RNA甲基化修飾（紅色）通過調控造血發育重要基因Notch mRNA的穩定性，從而決定內皮細胞（綠色）轉變成造血幹細胞（藍色）。

血液是生命的源泉。不斷流動的血細胞既可以運輸營養物質，又是重要的免疫保護屏障。其中，所有的血細胞都來源於造血幹細胞。這群幹細胞不僅可以維持血液系統的長期穩定，也是骨髓移植治療惡性血液疾病的核心組分。目前，造血幹細胞來源仍是制約臨床惡性血液疾病治療的瓶頸。因此，造血幹細胞的體內發育和體外誘導擴增已成為當今科學界的熱點課題之一。

在脊椎動物中，造血幹細胞最初由特化的生血內皮通過內皮-造血轉化（EHT）過程產生於胚胎期主動脈-性腺-中腎區，隨後向胎肝（小鼠和人）或尾部造血組織（斑馬魚）遷移並進行擴增，向胸腺遷移以便發育為淋系細胞，最後，向骨髓（小鼠和人）或腎髓（斑馬魚）遷移以維持終生造血。經過幾十年的研究與探索，科學家對於造血幹細胞的體內發育和體外誘導分化已有了基本了解，但對整個過程的動態調控機制的認識仍不完善，尤其對於表觀遺傳修飾在脊椎動物造血幹細胞發育過程中的作用更是知之甚少。

m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常見、最豐富的真核生物mRNA轉錄後修飾形式之一。該修飾過程是動態可逆的，並由甲基轉移酶複合體（由METTL3、WTAP和METTL14組成）、去甲基酶（FTO和ALKBH5）和相應的閱讀器（YTHDF或YTHDC等）協同調控。目前，m6A的生物學功能已備受關注，並成為生命科學熱門研究領域之一，《自然》雜誌此前連續刊文，報道了m6A在斑馬魚早期發育、果蠅性別決定以及T細胞穩態中的功能。自此，人們對於m6A修飾已經有了初步了解和認識，但是，該修飾的生物學功能以及其作用機制仍有待深入探索和挖掘。

中國科學院動物研究所研究員劉峰領導的血液與心血管發育研究組長期以斑馬魚為模式生物，研究造血幹細胞發育的分子調控機制。前期與中科院北京基因組研究所楊運桂實驗室合作研究，發現並鑒定了斑馬魚中的m6A甲基轉移酶複合體成分（Cell Res, 2014）。在此基礎上，研究人員通過m6A測序技術（m6A-Seq）發現，缺失m6A甲基轉移酶mettl3後，m6A在胚胎髮育相關mRNA中的富集程度顯著下降。同時，在斑馬魚的血液-血管系統中，可檢測到mettl3的特異性表達。由此推測，m6A修飾與血液發育過程密切相關。系統的表型檢測顯示，在mettl3缺失的胚胎中，造血幹細胞不能正常產生，血管的內皮特性卻明顯增強，內皮-造血轉化過程受到阻斷。m6A-Seq和RNA-Seq綜合分析發現，在mettl3缺失的胚胎中，一系列動脈內皮發育相關的基因尤其是notch1a的m6A修飾水平顯著降低，而其mRNA水平卻顯著升高。上述結果證明，m6A修飾與EHT過程中內皮和造血基因表達的平衡調控相關。此外，YTHDF2-RIP-Seq和單鹼基解析度的m6A-miCLIP-Seq測序發現，m6A通過YTHDF2介導notch1a mRNA的穩定性，以維持EHT過程中內皮細胞和造血細胞基因表達的平衡，進而調控造血幹細胞的命運決定。上述結果在小鼠中也得到了驗證，證明m6A對造血幹細胞命運決定的調控在脊椎動物中是保守的。

該工作首次揭示了m6A mRNA甲基化修飾在脊椎動物造血幹細胞命運決定中的調控機制，豐富了對m6A mRNA甲基化在正常生理狀態下的生物學功能的認識，是該研究領域的重大科研突破。上述成果不僅首次闡釋了RNA的表觀修飾在血液發育中的關鍵作用，還將為體外誘導擴增造血幹細胞提供理論指導。相關論文m6A modulates haematopoietic stem and progenitor cell specification於9月6日正式發表於國際期刊《自然》（Nature, doi: 10.1038/nature23883）。

中科院動物所博士研究生張春霞、副研究員王璐，北京基因組所博士生陳宇晟、博士孫寶發、博士楊瑩為共同第一作者，劉峰和楊運桂為共同通訊作者。該課題得到了國家傑出青年科學基金、國家自然科學基金重點項目、國家重點基礎研究發展計劃和中科院幹細胞與再生醫學戰略性先導科技專項的資助。

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