奧卡西賓士療4歲以下兒童癥狀性癲癇長程保留率的臨床研究

癲癇雜誌

癲癇是神經系統常見的慢性疾病，在全世界範圍內大約5 000萬，我國癲癇患者大約有900萬左右，其中大部分起病於兒童期。持續的癲癇發作或癲癇控制不良還會導致患兒智力障礙或認知、行為能力的減退，降低患兒生活質量。

根據病因，癲癇分為特發性、癥狀性和隱源性，其中癥狀性癲癇佔據相當大的比例。癥狀性癲癇是指有明確的病因可循、由腦部疾病或全身性疾病所導致的癲癇。包括腦結構異常、腦發育異常、圍產期缺氧、感染、腦外傷、代謝異常等。目前認為癥狀性癲癇是難治性癲癇的重要相關因素。

近年來，奧卡西平已被公認為治療兒童癥狀性癲癇有效的新型抗癲癇藥物(AEDs)之一，OXC單葯或添加治療兒童癲癇的有效性和安全性已在臨床研究中得到證實，並作為一種新型AEDs用於成人或兒童(美國≥4歲，歐洲≥6歲)部分性癲癇。目前藥品說明書尚未允許OXC用於＜2歲兒童，但為了使患兒(尤其是明確診斷為癥狀性癲癇者)獲得最佳治療效果，神經科醫生往往會選擇超說明書用藥。然而低齡兒童各器官系統還處於發育階段，功能不成熟，較易出現不良反應，而且癥狀性癲癇多具有難治性，用藥方案更為複雜。近年來陸續有關於OXC治療4歲以下癲癇患兒的研究並取得較好的療效，但對於4歲以下的癥狀性癲癇患兒仍缺乏獨立而可靠的臨床研究證據。本研究旨在通過分析OXC治療4歲以下兒童癥狀性癲癇的有效性、耐受性、長程保留率等，以期為治療4歲以下兒童癥狀性癲癇提供更多有效的思路與方案，從而指導臨床用藥。

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資料與方法

1.1 臨床資料

研究對象為2009年5月-2015年6月就診於重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科確診為癥狀性癲癇的兒童。癲癇診斷均按1981年國際抗癲癇聯盟(ILAE)公布的癲癇國際分類標準進行診斷和分型。本研究已取得醫院倫理委員會知情同意。

1.1.1 納入標準

癥狀性癲癇：有明確的病因，且病因與癲癇之間的關係存在時序性(即病因在前，癲癇在後)或有證可循--影像學異常、多次腦電圖(EEG)提示同一病灶起源、神經系統查體有異常定位體征；既往有過癲癇手術或迷走神經切除術需術後滿3個月；開始服藥年齡＜4歲。

1.1.2 排除標準

沒有癲癇臨床發作，僅EEG提示癇性放電；合併其他系統嚴重的急慢性疾病，病情不穩定。

1.2 研究方法

1.2.1 治療及隨訪方式

給藥方式：OXC起始劑量為10 mg/(kg·d)，每天分2~3次服用，每1~2周增加10 mg/(kg·d)，經3~4周逐漸增加至目標劑量，根據患兒癲癇治療效果及耐受情況決定目標劑量，但最大劑量不超過60 mg/(kg·d)。首葯治療及添加治療劑量無明顯差異。患兒使用OXC之前，需向家長說明藥物的療效及可能出現的不良反應，並簽署知情同意書。研究者設計並製作癲癇發作日誌，內容包括每天發作次數、發作形式、藥物不良反應。研究者通過門診隨訪方式在患兒服藥後3、6、12個月，2、3年時分別了解患兒的服藥情況、發作頻率、藥物不良反應及EEG情況。未滿3年停葯的患兒進入停葯原因分析。

1.2.2 療效評估

至少接受OXC治療3個月的患兒才能進入有效性的評估。完全緩解：發作頻率較基線水平(藥物治療前3個月平均發作頻率，次/月)減少100%；有效：發作頻率減少≥50%；無效：發作頻率減少＜50%；加重：發作頻率增加＞25%。比較不同發作形式(部分性發作、全面性發作、部分繼發全面性發作、癲癇綜合征、無法確定)和不同年齡(＜2歲和≥2歲)、不同治療方式(曾用藥＜2種和≥2種)服藥後的有效率。

1.2.3 不良反應評估

監護人記錄不良反應出現時間、類型、嚴重程度。同時記錄因不良反應產生的不良事件。計算不良反應比例，是否因不良反應停葯。

1.3 統計學方法

採用SPSS 18.0進行數據統計和分析。計量資料以均數±標準差或中位數(範圍)表示，計數資料以百分比或率表示。用K-M生存曲線分析患兒的長程保留率，COX回歸分析各種因素對保留率的影響，以停葯或2016年1月為評估終點，服用OXC後不同發作形式、不同年齡、不同用藥組合的有效率比較採用秩和檢驗。以P值＜0.05為差異有統計學意義。

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結果

2.2 療效評估

本研究共有85例患兒進入有效性評估。服用OXC後6、12個月，2、3年的完全緩解率分別為36.5%(31/85)、34.1%(29/85)、29.4%(25/85)、16.5%(14/85)，總有效率分別為56.5%、55.3%、44.7%、24.7%。

85例患兒服用OXC後3個月共有53(62.4%)例患兒發作頻率較基線水平減少≥50%。其中，起病年齡＜2歲和≥2歲患兒的有效率分別為61.7%(37/60)和64.0%(16/25)，差異無統計學意義(P＞0.05)。曾用藥＜2種和曾用藥≥2種的有效率分別為64.0%(32/50)和60.0%(21/35)，差異無統計學意義(P＞0.05)。部分性發作、全面性發作、部分繼發全面性發作、癲癇綜合征的有效率分別為57.1%(12/21)、69.0%(20/29)、61.9%(13/21)、44.4%(4/9)，有5例癲癇患兒的發作形式未確定，其中4例有效，差異無統計學意義(P＞0.05)。隨訪過程中伴有肌陣攣發作的患兒92.3%(12/13)無效或加重。

2.3 不良反應評估

本研究89例患兒全部進入不良反應評估。不良反應出現20例，其中16例(16/89, 18.0%)患兒至少出現了一種不良反應，見表 2。大多數患兒的不良反應出現在服藥初期，反應輕微。隨訪過程中未出現藥物相關不良事件如打人、自傷、毀物等，沒有因發生不良反應而導致患兒住院治療的事件發生。因不能耐受不良反應而停葯的有8例。

2.4 保留率評估

通過繪製的Kaplan-Meier曲線得出OXC的3、6、12個月，2、3年的保留率分別為95.5%、87.6%、75.3%、56.2%、25.8%。病程＜1年和≥1年的3年保留率分別為28.6%和21.2%，差異無統計學意義(P＞0.05)。曾用藥＜2種和曾用藥≥2種3年保留率為26.9%(14/52)和24.3%(9/37)，差異無統計學意義(P＞0.05)。部分性發作、全面性發作、部分繼發全面性發作、癲癇綜合征3年的保留率分別為36.4%(8/22)、27.6%(8/29)、10.3%(3/22)、22.2%(2/9)，差異無統計學意義(P＞0.05)。66(74.2%)例患兒在隨訪結束前停葯，其中10例因2016年1月1日隨訪結束仍未滿3年；36例(54.5%)因缺乏療效停葯；1例(1.1%)服藥初期病情加重停葯；8例(12.1%)因不能耐受不良反應停葯；5例(7.6%)控制可按醫囑停葯；3例(4.5%)失訪；2例(2.2%)因實施手術停葯，手術後繼續服用OXC；1例(1.1%)因自覺控制可自行停葯；1例(1.1%)在隨訪第3年時因麻疹合併肺炎死亡，追問病史，發現麻疹與服用OXC之間沒有直接證據。

圖1 Kaplan-Meier法分析89例癥狀性癲癇患兒服用OXC的保留率Figure1. The retention rate of patients on OXC (n=89) was calculated by Kapalan-Meier analysis

圖選項

COX回歸分析不同因素(性別、起病年齡、病因、影像學檢查、服藥前發作頻率、曾用藥＜2種或≥2種、不同發作形式、不同發作類型、用藥前病程)對停葯的影響。結果顯示：起病年齡小者(＜2歲)更易停葯(P=0.018)，而性別(P=0.978)、病因(P=0.716)、影像學檢查(P=0.253)、服藥前發作頻率(P=0.521)、曾用藥＜2種或≥2種(P=0.13)、不同發作形式(P=0.118)、用藥前病程(P=0.124)與停葯的相關性均無統計學意義。

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討論

癥狀性癲癇是難治性癲癇的重要相關因素，仍以藥物治療為主。OXC已被公認為治療兒童癥狀性癲癇有效的新型AEDs之一。但服藥療程長，甚至需終身服藥，一些AEDs自身也會影響患兒癲癇控制情況、認知行為能力、生長發育等，故會影響患兒長期用藥的保留率。而藥物保留率綜合反映了患者對藥物治療的認可程度，是目前常用的評價指標。因此，對癲癇的治療在重視療效及耐受性的同時還需重視影響停葯的其他因素，以便使患者維持較好的保留率。

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