美國叫停最前沿的CAR-T癌症療法？

（視覺中國/圖）

就在美國食品藥品管理局（FDA）正式批准跨國製藥公司諾華使用最新癌症療法CAR-T一周後，FDA暫停了另一家公司正在進行的CAR-T臨床試驗，原因是該公司的試驗中出現了首例死亡病例。

很快，「美國FDA叫停剛剛批准的癌症治療技術CAR-T」的消息以大標題形式出現在國內各媒體平台，引起了人們對這一最前沿癌症療法的擔憂。

9月4日，上述的法國生物製藥公司Cellectis宣布了FDA的叫停決定。這位78歲的男性病人罹患「急性漿細胞樣樹突狀細胞瘤」（BPDCN），這是一種罕見的惡性淋巴瘤，對放化療均不敏感。據Cellectis透露，該病人只注射了一種葯，就在治療8天後因致命反應而死亡。FDA還同時叫停了該公司另一CAR-T治療白血病的 I 期試驗。在聲明發布後，Cellectis股價暴跌了30%。

不過，南方周末記者查證發現，FDA並未對其他公司的相關試驗進行限制。

攻擊腫瘤細胞的「連環殺手」

CAR-T療法，實際上是利用自身免疫細胞，經體外基因改造後重新注射回體內，並利用這種強化過的免疫細胞擊殺腫瘤細胞。這一療法主要用於血液系統腫瘤，具有精準靶向、殺傷性和活躍性持久的特點，也被稱為「定向巡航生物導彈」。賓夕法尼亞大學研發CAR-T治療法團隊的負責人卡爾博士將這種改造後的T細胞稱為「連環殺手」——僅僅一個改造後的T細胞就可以殺死10萬個癌細胞。

就在一周前，國內外對這一療法前景的無限期許達到了頂峰。

當地時間2017年8月30日，FDA宣布諾華公司的CAR-T療法tisagenlecleucel（原CTL019）正式獲批上市，其商品名為Kymriah，用於治療25歲以下急性淋巴細胞白血病（ALL）的複發性或難治性患者。這是全球第一款獲批的 CAR-T 療法，諾華為其定價47.5萬美元, 並可能實施「按療效付費」。美國媒體評論，這開啟了「以基因改造的免疫細胞為基礎」的癌症治療模式，甚至有望成為血液系統腫瘤的主流療法。

2011年，美國賓夕法尼亞大學 Carl H. June 教授團隊用 CAR-T 療法治療1例慢性淋巴細胞白血病患者獲得突破。

2012年，只有6歲的艾米麗?懷特海德在費城兒童醫院接受了CAR-T臨床試驗。她是第一位接受白血病基因改造治療的兒童，儘管治療期間出現了嚴重的副作用——高燒、血壓下降、肺充血。但她奇蹟般地恢復了健康，癌細胞完全消失，至今已六年時間，達到了臨床治癒。她的故事激勵著無數科學家投身到CAR-T研究中，而現在，活潑可愛的艾米麗也成為了CAR-T治療的小代言人。

「我們相信如果這項治療得到批准，將拯救世界上成千上萬兒童的生命。」艾米麗的父親湯姆·懷特海德在FDA關於諾華CTL019的專家論證會上說：「我希望有一天在場的各位都能告訴你們的後代，你們是將化療和放療這類有毒藥物治療從標準治療中擊退的一份子，並將血癌變為了可治癒的疾病，即使在複發後大多數人仍然存活。」

艾米麗的奇蹟不是個案。諾華公司向FDA提供研究數據顯示，參與他們臨床試驗的63名患者在2015年4月至2016年8月期間接受了這一治療，其中52人（82.5%）的病情得到好轉，「對於複發或難治性急性淋巴細胞白血病（ALL）患者這類危重病來說，這是極其高的救治率」。

面對巨大的希望，不僅是跨國製藥公司對這一技術的研發雄心勃勃，國內創新葯企業也緊跟不放。

2016年4月，JUNO與葯明康德公司聯合成立上海葯明巨諾生物科技有限公司，主攻CAR-T療法。2017年1月10日，復星醫藥與Kite Pharma聯合成立復星醫藥凱特生物科技(中國)有限公司，雙方各持合資公司50%股權，合資公司將獲得KET-C19的中國商業化權利及後續兩個產品（KITE-439、KITE-718）授權許可的優先選擇權。

而在臨床研究上，中國亦躋身細胞治療研究第一梯隊。據美國臨床試驗網站搜索結果，截至目前，中國登記開展CAR-T臨床研究項目有90項，已經在數量上超過歐洲，僅次於美國。

風險控制仍是最大難題

「是監管部門對CAR-T療法的副作用太敏感了？還是只是暫時叫停，很快FDA又會重啟這一項目？」美國生物分析評論員John D. Carroll 發問。

但安全性始終是CAR-T療法的不可控因素。

Cellectis不是首家在CAR-T藥物試驗中導致病人死亡的公司。2016年，生物製藥公司Juno Therapeutics在7位病人死亡後暫停了試驗，後來FDA介入，但在改變了試驗方法後，出現了更多病人死亡，該公司被要求停止所有與之相關的試驗。2017年，被業內看好的Kite公司CAR-T項目axicabtagene ciloleucel（KTE-C19）也在4月底出現了1例患者死亡。

CAR-T療效的顯著在於免疫細胞的強化，但這也是引發致命問題的源頭。因為需要對患者自身T細胞進行重新「編輯」及「回輸」，在這一過程中，免疫系統常被過度激活而攻擊機體，可能引發十分兇險的細胞因子風暴，而神經毒性及嚴重的腦水腫也會導致死亡事件的發生。

「這一療法風險仍然很大，所以不是終末期的疾病很難開展臨床試驗，而且治療效果因人而易就更考驗產品和研究者了。」某跨國葯企高管告訴南方周末記者，開展這一療法的試驗需要非常慎重，這對中國也是提醒。因為，國際上僅有的幾家參與CAR-T研發的公司都出現了嚴重的不良反應事件，但中國近百個試驗項目，卻沒有任何公開的不良反應信息。

也有人反駁這種過分謹慎的心態：「人們總是在考慮副作用，但也要知道，那些垂死掙扎的病人已經沒有任何辦法了。」細胞公司CellMedica的總裁Gregg Sando不認為副作用的問題有那麼嚴重。

在Gregg 看來，在臨床試驗中因副作用致死並不是新事，他拿骨髓移植舉例，一開始，五分之一的患者死亡。但人們需要考慮兩個問題，第一，這種病還有別的辦法嗎？第二，試驗療法的潛在成功率。「對於進展到這一階段的病人，相比CAR-T展現出的明確療效，冒這樣的風險是能接受的。」

Cellectis事件的影響可能會波及更廣。8月28日，吉利德公司（Gilead） 用119億美元重金收購Kite Pharma，就是看中可能很快獲批的CAR-T產品，一舉成為諾華目前最大的競爭者。FDA預定審批該產品的期限是2017年11月29日，但現在，FDA是否會重新考量，放慢審批速度，不得而知。

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