靶標-配體相互作用打分函數：遊戲規則的制定

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藥物分子與其生物靶標分子之間產生足夠強的相互作用是發揮藥效的前提（圖1）。在藥物研發中，與靶標分子的親合性（binding affinity）是篩選活性化合物的首要標準。靶標-配體親合性可以採用多種基於不同原理的實驗技術來測量，例如等溫滴定量熱（ITC）、表面等離子共振（SPR）、熒光偏振（FP）等等。但是動用實驗測量畢竟比較費時費力，如果可以使用計算方法來定量計算靶標-配體相互作用，那麼就可以實現「虛擬篩選」（virtual screening），從而大幅提高發現活性先導化合物和優化先導化合物的效率，降低新葯研發成本。所以，定量計算靶標-配體相互作用在藥物分子設計領域中是一個核心問題，在過去30年中以及可預見的未來都是人們競相追逐的「聖杯」（J. Med. Chem.,2016,59, 4033?4034）。

圖1、配體分子與靶標分子特異性相互作用示意圖。

既然傳說中的聖杯就在那裡，何不我也試上一試？自上世紀80年代以來，研究人員發展了許多理論方法，用於模擬和定量計算靶標-配體相互作用。這些研究你方唱罷我登場，真可算得上是一個競爭激烈、奇葩怒放的領域，有興趣的讀者可以參考更專業的參考文獻。

圖2. 發展定量計算靶標-配體相互作用的方法，是一場奇葩怒放的競賽。

在眾多方法中，打分函數（scoring function）具有適用性好、計算速度快、精度良好等優點，廣泛地應用於分子對接、虛擬篩選、從頭設計等各種用途，是在藥物研發實踐中應用最為普遍的一類方法。發展性能更加優良的打分函數因此是一個競爭激烈的研究領域。據不完全統計，文獻中已報道的各類打分函數已經超過100種，而且每年仍有若干新的打分函數出現。

本文將介紹中國科學院上海有機化學研究所的王任小研究員課題組近年來在打分函數研究領域中取得的成果。你以為小編將在這裡繪聲繪色描述王任小課題組發展的一種新打分函數？圖樣圖森破！王任小研究員多年來研究打分函數，在此過程中深切感受到了導致打分函數研究進展緩慢的瓶頸問題。打分函數作為一類理論計算方法，需要大量已知三維結構以及親合性實驗數據的蛋白-配體複合物樣本，作為構建和檢驗計算方法的知識基礎。這就有些像建造高樓大廈時必須先要打好地基一樣。但是在計算科學領域中的研究人員往往更關注研究理論方法本身，而對收集支持理論研究的相關數據缺乏熱情。事實上，在第一批打分函數出現之後的十年內（上世紀90年代初至本世紀初），公開文獻中報道的、可用的此類數據樣本只有不足300個，而且不少樣本存在這樣那樣的質量問題。所謂「巧婦難為無米之炊」，這種知識基礎匱乏的狀況在很大程度上制約了打分函數方法的良性發展。

為了解決這一問題，王任小課題組投入了極大的精力，構建並不斷發展了PDBbind-CN資料庫。該資料庫致力於系統地分類整理Protein Data Bank（PDB）資料庫中各類生物大分子形成的複合物（包括蛋白-小分子、核酸-小分子、蛋白-蛋白、蛋白-核酸複合物），並從文獻中收集這些複合物的親合性實驗數據。他們逐步發展了一套程序流程，能夠以比較高的準確率從整個PDB資料庫中辨別出各種類型複合物，並人工查閱了大量原始文獻來收集實驗測定的親合性數據，最終將複合物的三維結構信息以及相應的親合性實驗數據整合在一個可以通過Web訪問的資料庫中（圖3）。PDBbind-CN資料庫自2007年公開上線以來（http://www.pdbbind-cn.org/），一直保持逐年更新，數據年增長幅度超過10%。最新發布的2016版中收錄了超過16000種複合物的親合性實驗數據信息，數據量較最初版本相比已經增長了5倍有餘。

圖3、（左）PDBbind-CN資料庫的部分Web界面；（右）自首次公開上線以來，PDBbind-CN資料庫的規模一直在穩步增長。

PDBbind-CN資料庫的出現，一舉將打分函數研究可用的樣本總量提升了一個數量級以上。在此基礎上，王任小課題組針對打分函數研究的特殊需求，在PDBbind-CN資料庫收錄的大量樣本中進行挑選以及深度加工，提供了高質量的樣本子集。由王任小課題組編輯發布的這些數據集，無論是規模還是質量都比該領域中曾經存在的數據集有了極大的提升。一經公開發布，立即大受各路打分函數研究者的歡迎，在該領域中逐漸佔據了統治地位。

在研究打分函數的過程中，王任小研究員還注意到了另外一個問題。如前文所述，目前已經存在大量打分函數，新的打分函數仍然在不斷出現。對於廣大打分函數用戶而言，他們當然希望了解這些打分函數中哪些更加值得信賴；對於發展打分函數的研究人員而言，他們也希望洞察目前這些打分函數的優點以及缺點，明確未來的努力方向。但是以往每位研究人員在報道他們的打分函數時，常常採用不同的測試集以及測試方法，存在嚴重的「自說自話」現象。就像一項體育比賽，雖然競爭很激烈，場面很熱鬧，但是缺乏一套明確的競賽規則，終究成不了氣候。因此，打分函數研究領域中急需一個大家能普遍接受的方法體系（benchmark）來公平合理地評價各種打分函數的性能。

針對這個問題，王任小課題組逐漸發展了CASF（Comparative Assessment of Scoring Functions）方法體系。他們根據打分函數在實踐中的典型應用方式，提出了衡量打分函數性能的四種基本指標（打分能力、排序能力、對接能力、篩選能力），並設計了定量的考察方法，從而使「打分函數的性能」這樣比較模糊的一個概念得到具體化、清晰化。同時，他們首次採用了將打分過程（scoring process）與構象採樣過程（sampling process）分開的處理方法，克服了傳統做法中將打分函數整合在分子對接程序中進行測試所帶來的弊病，從而確保對打分函數本身的性能做出準確評價。他們依據PDBbind-CN資料庫挑選樣本，構建了結構多樣性強、去冗餘的高質量測試集。採用這一整套方法體系，王任小課題組評測了目前流行分子模擬軟體中的20餘種打分函數，針對這些打分函數性能的各個層面提供了詳細的信息，為用戶提供了很有價值的參考。CASF方法體系於2009年首次公開發表，其後王任小課題組又對評價方法、測試集等方面進行持續的改進，迄今已經完成了兩次主要的更新工作。

與前人的類似工作相比，CASF方法體系體現了比較先進的學術思想，明確了科學問題並且乾淨利索地提供了解決方案，逐漸得到了國內外同行的廣泛認可。例如，關於CASF方法體系的工作最初投稿美國化學會出版的J. Chem. Inf. Model.雜誌時，論文評審人認為：「該項工作是到目前為止對打分函數評價最系統的工作...... 該工作建立的方法顯然將成為其他工作所仿效的標準」。CASF方法體系的所有數據以及源代碼均在PDBbind-CN資料庫的網站上公開發布，方便其他研究人員採用CASF對各種打分函數進行評測。根據對文獻的追蹤調研，近年來國內外新報道的打分函數中已有超過半數應用了CASF評價方法體系。CASF方法體系已逐漸成為該領域中的主流方法，有效地減少了以往存在的「自說自話」的混亂局面，被國內外同行譽為「評價打分函數性能事實上的標準」。

以上介紹的建立PDBbind-CN資料庫以及CASF方法體系這兩項工作，解決了打分函數研究領域中存在的兩個基礎問題，在國內外同行間形成了極廣泛的影響。能夠取得這些學術成果，得益於敏銳的學術眼光以及長期堅持不懈的努力，兩者缺一不可。由於這些貢獻，打分函數研究整個領域開始呈現出加速健康發展的勢頭。近日，受美國化學會出版的Accounts of Chemical Research雜誌邀請，王任小研究員撰寫文章重點介紹了這兩方面的工作（Liu, Zhihai; Su, Minyi; Han, Li; Liu, Jie; Yang, Qifan; Li, Yan; Wang, Renxiao *, Forging the Basis for Developing Protein–Ligand Interaction Scoring Functions,Accounts of Chemical Research,2017,50(2): pp 302-309, DOI: 10.1021/acs.accounts.6b00491）。

研究團隊簡介

王任小，博士，中國科學院上海有機化學研究所研究員，博士生導師。1989年入學北京大學化學與分子工程學院，1994年獲理學學士學位，1999年獲理學博士學位，物理化學專業，師從唐有祺院士。1999-2005年先後在美國加州大學洛杉磯分校化學系和美國密西根大學醫學院從事博士後研究以及任助理研究員。2005年入選中國科學院「百人計劃」，加入上海有機化學研究所工作至今。

該課題組主要從事分子靶向藥物設計方面的研究，尤其擅長發展分子靶向藥物設計中的新理論、新方法，代表工作有X-Score、AT&T、XLOGP等軟體和PDBbind-CN資料庫。這些成果自公開發布以來，在七十多個國家擁有6300餘名註冊用戶，其中許多來自國際著名的大學、研究所以及大型醫藥公司，形成了廣泛的國際影響。課題組亦注重在實踐中應用分子靶向藥物設計，近年來領導課題組綜合運用分子設計、化學合成以及生物學研究手段，針對蛋白-蛋白相互作用等生物靶標開展工作，最終成功獲得了多種類型的活性先導化合物。

已在Acc. Chem. Res.,J. Chem. Inf. Model.,J. Chem. Theor. Comput.,J. Med. Chem.,Bioinformatics等學術刊物上發表論文110餘篇，截止至2017年2月底發表論文合計被他引達5800餘次，H指數為34。並以第一發明人身份獲得國家發明專利授權和計算機軟體著作權合計30多項。目前擔任美國化學會旗下J. Chem. Inf. Model.雜誌副主編以及多家國內外雜誌編委。近年來曾先後獲得國際化學信息學學會Corwin Hansch Award，中國藥學會-施維雅」青年藥物化學家獎」，葯明康德「生命化學研究獎」等知名獎項。2017年獲得國家自然科學基金委「國家傑出青年科學基金」資助。

導師介紹

王任小

http://www.x-mol.com/university/faculty/15578

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