專訪科濟生物CEO李宗海：做全球領先的原創性CAR-T療法，我們定了2個上市目標

2017年，CAR-T療法的發展經歷了幾個重要時刻。上半年，美國FDA先後為諾華和Kite Pharma兩家公司的CAR-T療法（前者的CTL019，後者的axicabtagene ciloleucel）頒發了優先審評資格。下半年，CAR-T療法再次迎來開門紅：7月，FDA腫瘤藥物諮詢委員會以10：0的投票結果一致推薦批准諾華的CTL019用於治療複發或難治性兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病。

很多業內人士認為，這一「10:0」的投票結果為CAR-T療法能在今年上市打了一劑「強心針」。而就在8月30日，FDA提前一個多月正式批准了諾華的CAR-T療法Kymriah（tisagenlecleucel，也就是CTL019）上市。值得一提的是，這是人類歷史上批准的首款CAR-T療法。

除了在監管上捷報連連，剛剛發生的一起收購也讓CAR-T療法的價值再次得到了認可。8月28日，製藥巨頭吉利德宣布以119億美元的高價收購Kite Pharma這一CAR-T療法領頭公司。該交易有望在今年第四季度完成。根據FDA的審評進度，前文提到的Kite公司的CAR-T療法axicabtagene ciloleucel也有望在第四季度獲批上市 。

CAR-T是熱門的癌症免疫療法中備受矚目的一種細胞療法。簡單來說，這類療法是從患者體內分離出T細胞，在體外對T細胞進行改造，為其裝上能夠特異性識別癌細胞的「導航」——嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR）後，再將這類「改裝後的CAR-T細胞」進行擴增，回輸到患者體內，發揮特異的抗癌作用。

目前，CAR-T療法在惡性血液學腫瘤的治療中展現出了很強的實力，包括急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等。不過，全球的科研團隊和致力於CAR-T療法研發的公司並沒有滿足於CAR-T在血癌中的治療「業績」，他們正在全力開發CAR-T用於實體瘤治療。近日啟動全球首個針對Claudin18.2靶點的胃癌、胰腺癌CAR-T臨床研究的科濟生物便是其中一員。

這家成立於2014年10月的公司，在短短7個月後就啟動了腦膠質瘤CAR-T臨床試驗，8個月後開展了全球首個針對肝細胞癌的CAR-T臨床試驗。目前，公司已先後完成總額超過2億元的A輪和B輪融資。此外，科濟生物已在香港及美國設立了子公司，並且於2016年年底正式在美國啟動了臨床前研究。同時，今年4月，公司按GMP標準建立的CAR-T細胞製備中心正式落成。

科濟生物創始人兼CEO李宗海博士

那麼，究竟是什麼樣的背景讓科濟生物有如此快的發展速度？為什麼公司在CAR-T治療實體瘤領域能夠做到多個全球領先？如何看待CAR-T療法未來的發展趨勢、支付手段等問題？近日，生物探索就這些問題專訪了科濟生物創始人兼CEO李宗海博士。他說：「科濟之所以側重於開發實體瘤CAR-T療法，是因為實體瘤占所有腫瘤的90%以上，有更多的患者需求，當然挑戰也更大。」

團隊：CAR-T研發要有一個「總設計師」

目前，在產業界和學術界身兼數職的李宗海博士長期致力於抗腫瘤生物葯的研發。2010年，他帶領的團隊正式開展CAR-T療法的研究，然而，李宗海博士發現，CAR-T療法的特殊性使得實驗室的設施和經費遠不足以支撐其走向臨床研究和產業化。2014年10月，科濟生物在這樣的背景下應運而生。採訪中，李宗海博士毫不避諱地說：「我們希望，藉助科濟生物這樣一個公司平台，通過融資等方式，更好、更快地推動這類新型抗癌療法的發展。」

除了資金，人才隊伍在新葯或新療法的研發中也非常關鍵。現為上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所博士生導師的李宗海博士告訴生物探索，放眼全球，好的研發團隊很多是在大的研究所或者小型公司。在高校或科研機構中，研究者們能夠更加專註、全面地探索其感興趣的領域。科濟生物的研發團隊中很多人已經與李宗海博士一起工作了十幾年。

此外，他還強調，一個開發CAR-T療法的公司或團隊，需要一個「總設計師」角色的人物存在。「項目的研發需要有一個人來做頂層設計。在科濟，毫不謙虛的說，我擔當了這樣一個角色。」他說。

進展：針對實體瘤的CAR-T臨床研究結果

據了解，李宗海博士已經發明了70個左右專利，其中包括了在世界上首次證明GPC3是腫瘤特異性靶點。該靶點正是公司開展的全球首個針對肝細胞癌的CAR-T臨床試驗所使用的靶點。

在今年的ASCO上，科濟生物公布了這一臨床試驗的研究結果。CAR-GPC3-T臨床試驗展示出了初步療效和良好的安全性。根據今年6月的數據，在已完成的一期臨床試驗中，13名接受治療的難治複發性肝細胞癌患者均耐受良好，未出現劑量限制性毒性或3級以上不良反應。在5名可進行療效評估的患者中，1名患者部分緩解、2名患者病情穩定、2名患者疾病進展。除一名疾病進展的患者死亡外，其他4名患者都仍然存活著。

在此次的採訪中，李宗海博士還透露了公司2015年開展的腦膠質瘤CAR-T臨床試驗的近況。他說：「儘管在入組的4名患者中，有1名患者的腫瘤明顯縮小，但很遺憾的是，去年，受魏則西事件的影響，公司暫時暫停了這一臨床試驗。」

李宗海博士指出，在目前項目比較多的情況下，公司會做一些權衡，將更多的精力放在更有潛力的項目上。他還強調，目前國內開展的CAR-T臨床研究並不能作為未來CAR-T上市的依據，只是在探索CAR-T療法的治療潛能。CAR-T療法的研發遲早要按照藥物研發的申報流程進行，其製備和生產也必須滿足監管標準。

觀點：談「安全性、異體CAR-T、支付方式」

關於安全性：

今年7月，李宗海博士以通訊作者的身份在Molecular Therapy雜誌上發表了一篇題為「A Fusion Receptor as a Safety Switch, Detection, and Purification Biomarker for Adoptive Transferred T Cells」的論文。這一研究找到了可作為CAR-T療法安全開關以及檢測和純化生物標誌物的一個融合受體。

李宗海博士稱，安全開關技術對於CAR-T細胞治療非常重要，它可以控制細胞存活，從而減少T細胞治療所產生的毒性，提高安全性。值得一提的是，該研究中發現的這一安全開關分子對正常組織基本沒有毒性，且本身沒有免疫原性，因此，適合在人體中使用。他還強調，安全開發在控制CAR-T療法安全性方面有一定的價值，但是「最上策」其實是不讓毒性事件發生，防患於未然。這些方面還有很多研究值得去做。

關於「異體CAR-T」

異體CAR-T技術的T細胞采自健康供體，理論上一個健康供體的T細胞可製備數百名患者需求的CAR-T細胞，這樣一來，不僅能夠使製備成本大大降低，還能使生產效率和質控管理等方面得到改善。對於CAR-T療法是否最終必然會走向「異體CAR-T」的道路，李宗海博士說：「這是大家爭議比較大的一點。儘管異體CAR-T可能會解決一些產業化和價格方面的難題，但其實這種技術的開發難度會高得多。比如，它需要敲除很多基因，並且要保證敲除的純度，使細胞進入體內後不會有異體排斥反應。同時，異體CAR-T在體內的持久性問題也仍待探索。」

關於「支付方式」

除了安全性、產業化，CAR-T療法數十萬美元的高昂價格也一直備受爭議。首個獲批的CAR-T療法Kymriah最終定價為47.5萬美元。有報道稱，諾華正在考慮「按療效付費」的定價方案，如果確定該方案，只需對治療有效的患者進行收費。對此，李宗海博士認為：「這是不錯的、有一定道理的想法。因為，商品只有有價值，才值得消費者去為它買單。不過，在這種支付策略下，Kymriah的價格肯定也不便宜。但這也是諾華對自己療法有信心的一個表現。按療效付費能夠體現出產品的價值和過人之處。」

願景：公司上市和產品上市「齊步走」

採訪接近尾聲時，當被問及在中國開發CAR-T療法的挑戰，李宗海博士強調了以下三點：1）總體來說，CAR-T領域的競爭是非常激烈的，而國內由於同質化程度比較明顯，因此競爭更為慘烈；2）不管是在美國，還是中國，CAR-T領域目前最大的挑戰都是攻破實體瘤；3）目前來說，儘管基因組學、蛋白質組學發展了這麼久，但我們對腫瘤的認識依然是冰山一角。因此，拋開政策環境、資金等因素，從本質上來說，腫瘤本身才是我們最大的挑戰。如何治癒腫瘤是全球共同面對的難題。

最後，談及公司發展的願景，他說：「我是一個比較樂觀的人。我希望，2019年，公司可以在資本市場上市；2020年，我們能有第一個CAR-T產品上市。儘管我們現在有一些項目處於全球領先的狀態，但是最終能否轉化為治病救人的好葯還需要數據和時間的驗證。我們的目標很明確，就是將這些項目做成好葯，將科濟生物做成全球CAR-T領域的領先企業之一。」

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