Phen-Gen：結合臨床表型與基因型數據自動尋找遺傳病致病基因

在大型臨床研究中，基於高通量測序的罕見疾病的診斷率仍然不是非常高，在16％至50％之間，在三分之二的新病例中，致病基因依然未知，近五分之一的在線孟德爾遺傳繼承（OMIM）報告的疾病具有未知的分子基礎。可能限制診斷成功的問題包括重視編碼區，排除潛在的調控區以及缺乏對疾病和基因的先前知識的系統整合。

Phen-Gen是一種將患者的測序數據和癥狀、人類疾病的先前知識、不同基因的功能相互作用相結合的方法，均在系統的貝葉斯框架內。

使用Phenomizer實現患者癥狀與已知人類疾病的資料庫語義匹配，在基因相互作用網路上使用隨機遊走重啟演算法估計新型（以前未明確）但功能相似的基因的潛在作用。 Phen-Gen在統一框架內整合非同義詞，拼接位點和indel預測因子編碼突變的破壞性影響。外顯子方法和基因組方法都考慮到健康的人類擁有數百個的破壞性突變，某些基因更傾向於這些有害變異而導致功能缺失。

Phen-Gen對全外顯子測序和全基因組的性能表現已經通過致病突變的富集與過濾常見多態位點相結合來量化。Phen-Gen將模擬測試中88%的致病位點排在第一位，與先前發表的方法eXtasy，VAAST和PHEVOR相比，模擬數據比較顯示出19-58％的提高，而與PHIVE相比有13-16%的提高。

對於我們內部資料庫未知的新基因，Phen-Gen在71％的模擬數據中致病基因排名第一。在最近發表的研究，真實患者資料中進一步確定了Phen-Gen的性能：致病基因在11例患者中有8例中排名第一（全部病例的致病基因排在前5名）。

當在人類基因突變資料庫（HGMD 2011.4）中報告的不同變異分類評估方法時，我們發現至少有84%的變異被Phen-Gen認為是有害的。

接下來我們用虛擬的病人評估了Phen-Gen，對於給定的遺傳病，通過將HGMD致病突變加入到健康個體的基因組或外顯子中來創建虛擬患者的基因數據。結果有88%的案例（共1092例）都將致病基因排在top1，其中顯性基因為81%，隱性基因為96%。

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