重磅研究：人類皮膚細胞可直接轉化為運動神經元

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《轉》譯

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科學家們一直致力於開發人類神經退行性疾病治療方法的研究，但卻因為不能在實驗室培養人類的運動神經元而顯得困難重重。運動神經元驅動肌肉的收縮，一旦受損，則引發致死性疾病，比如肌萎縮側索硬化與脊髓性肌萎縮症，兩者最終都會導致癱瘓和早死。

在這項研究中，聖路易斯華盛頓大學醫學院的科學家們將取自健康成年人的皮膚細胞直接轉變為運動神經元，而實現這一過程竟然不需要經歷幹細胞狀態。

這項技術使得人們終於可以在實驗室里研究人類中樞神經系統的運動神經元。不像目前普遍研究的小鼠運動神經元，儘管研究者可以很容易地獲取皮膚標本，但是卻不能從活人身上獲取這些神經元標本，實驗室里培養人的運動神經元將是一種新工具。這項新技術的研究於2017年9月7日發表在國際頂級學術期刊Cell Stem Cell（IF=23.393）。

避免幹細胞狀態階段，可以消除產生稱為多能幹細胞時帶來的諸多倫理問題，其中，多能幹細胞類似於胚胎幹細胞，具有形成各種細胞的能力。更為重要的是，避免幹細胞狀態階段允許產生的運動神經元保持原始皮膚細胞的年齡，也就是患者的年齡。維持這些細胞的實際年齡對於研究不同年齡發展的神經退行性疾病和數十年惡化是至關重要的一環。

本研究通訊作者是聖路易斯華盛頓大學醫學院發育生物學系助理教授Andrew S. Yoo博士。他說，在這項研究中，我們只是使用了年齡在20-60歲的健康成人的皮膚細胞。我們的研究揭示了小RNA 分子可以協同其他稱為轉錄因子的細胞信號一起產生特定類型的神經細胞，在該項研究中為運動神經元。未來，我們將會研究患有運動神經元疾病的患者的皮膚細胞。我們的轉換過程將使用源自病人的皮膚細胞轉變而來的神經元來模擬疾病的晚期發病。

Andrew S. Yoo博士繼續說道，回到多能幹細胞階段有點像拆房子，並從地上重新建一個新房子。我們正在做的更像是裝修。我們改變了內部構造，卻不改變其原有結構，這就保留了我們希望研究的衰老成人神經元的特徵。

科學家將人類皮膚細胞轉化成其他類型細胞的能力（如神經元）有可能增強我們對於疾病的進一步了解，以及找到治癒受損組織和器官的新方法，這個領域又被稱為再生醫學。

為了將皮膚細胞轉化為運動神經元，研究者把皮膚細胞暴露在分子信號中，這些分子信號總是高水平地存在於大腦中。Andrew S. Yoo博士和他同事在斯坦福大學的先前工作表明，皮膚細胞暴露在兩種小RNA分子中可以轉化為神經元。這兩種微小RNA分別為miR-9和miR-124，參與了細胞遺傳指令的重新包裝。

這項新研究中，研究者對重新包裝過程進行了大量地表徵，細緻地解讀了皮膚細胞是如何被重編程成通用神經元，然後再被引導形成特定類型的神經元。他們發現參與這一過程的基因處於等待表達的狀態，直到提供了正確的分子組合信號，才會激活表達。經過多種分子組合的諸多實驗後，研究者發現添加兩種信號到稱為ISL1和LHX3的混合轉錄因子中就能實現30天將皮膚細胞轉變為脊柱運動神經元的目的。

Andrew S. Yoo博士和共同第一作者Daniel G. Abernathy 、Matthew J及Woo Kyung Kim說，這種信號組合為miR-9和miR-124加上轉錄因子ISL1和LHX3，可以告知細胞關閉形成皮膚的遺傳指令，並打開形成運動神經元的遺傳指令。

Andrew S. Yoo博士研究團隊過去的另外一個研究顯示（Neuron，2014），miR-9和miR-124，混合不同的轉錄因子可以將皮膚細胞轉化為不同類型的神經元。例如，皮膚細胞可以轉變為紋狀體多刺神經元，這種神經元在亨廷頓疾病受到了影響，該疾病是一種可遺傳的，最終致命的遺傳性疾病，在中年時期會導致不自主的肌肉運動和認知衰退。

在這項新研究中，研究者說，皮膚轉化而來的運動神經元要優於正常的小鼠運動神經元，因為我們可以操控基因的開與關及研究它們是如何發揮作用的。但是，研究者卻不能非常確定這些轉化而來的運動神經元與人類自身的運動神經元完全一致，因為我們難以從活人身上獲取運動神經元標本。我們需要研究從死亡病人捐贈的神經元標本的後續工作來確定這些細胞是否能夠很好地模擬人類的運動神經元。

參考文獻

1、Victor MB, Richner M, Hermanstyne TO, Ransdell JL, Sobieski C, Deng PY, Klyachko VA, Nerbonne JM, Yoo AS. Generation of human striatal neurons by microRNA-dependent direct conversion of fibroblasts. Neuron. Oct. 22, 2014.

2、Abernathy DG, Kim WK, McCoy MJ, Lake AM, Ouwenga R, Lee SW, Xing X, Li D, Lee HJ, Heuckeroth RO, Dougherty JD, Wang T, Yoo AS. MicroRNAs induce a permissive chromatin environment that enables neuronal subtype-specific reprogramming of adult human fibroblasts. Cell Stem Cell. Sept. 7, 2017.

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