兩篇《Science》從不同角度告訴我們：癌症免疫療法在什麼情況下才能取得顯著效果？

臨床上只有20%患者能對免疫療法產生應答，究竟哪些人能從中受益？如何擴大免疫療法的受眾範圍？

免疫療法在什麼情況下才能取得顯著效果？這是普通癌症患者最渴望知道的一個樸素信息。

過去幾年，癌症免疫療法的發展非常迅速：從最開始發現人類免疫系統能抑制癌症生長，到後來，發現免疫機制對癌細胞的多重作用，再到臨床試驗，癌症免疫療法爭論不休，同時也連創成果。

遺憾的是，臨床上只有20%患者能對免疫療法產生應答，究竟哪些人能從中受益？如何擴大免疫療法的受眾範圍？2018年1月4日頂級學術雜誌《Science》發表了兩篇文章，公布了一些潛在的新藥物靶點，很可能將擴大免疫治療受益人群，為更多腫瘤患者帶來福音。

美國丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）和Harvard-MIT Broad研究所等研究機構聯合發表題為「Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma」和「A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing」兩篇文章。

兩個研究小組從不同角度出發，一致發現一組被稱為「染色質重塑複合物（chromatin remodeling complex，SWI/SNF）」的DNA包裝壓縮調節蛋白，通過自身變化嚴格控制免疫檢查點阻斷。ARID2、PBRM1和 BRD7等基因參與複合物不同組件編碼。SWI/SNF可打開緊密纏繞在一起的DNA，使特定基因能被讀取、激活和轉錄。

第一篇文章，Dana-Farber研究所泌尿生殖腫瘤中心主任Eliezer Van Allen等人發現了PD-1檢查點抑製劑免疫療法對部分「透明細胞腎細胞癌(clear cell renal cell cancer, ccRCC)」轉移腎癌患者有效的原因。

事實上，ccRCC與黑色素瘤、非小細胞肺癌和特定類型的結直腸癌不同，後者的癌細胞通常含有大量基因突變，從免疫療法的原理來看，大量突變意味著更多特異性「新抗原（neoantigens）」，因此更利於患者的免疫系統對它們進行識別和攻擊。相反，ccRCC的腎癌細胞很少攜帶突變，但仍有很多晚期ccRCC患者對免疫療法反應良好。

為了鑒定部分ccRCC腫瘤響應免疫療法深層原因，幫助其他癌症患者，研究人員使用全基因組DNA測序分析了35名接受nivolumab （獲批檢查點阻斷藥物）治療的患者腫瘤樣本，同時也分析了另外一組接受類似藥物治療的65名轉移性ccRCC患者的組織樣本。

科學家們發現，接受免疫治療後，生存期和無疾病進展生存期明顯延長的患者癌細胞中PRBM1基因功能喪失。41% ccRCC腎癌患者的PRBM1基因沒有功能。

PRBM1基因編碼一種名叫BAF 180的蛋白質，它是SWI/SNF染色質重塑複合體FBAF亞型的一個子單元。

PBRM1基因功能喪失引起了癌細胞IL6/JAK-STAT3基因通路表達，後者恰恰參與了免疫系統的刺激作用。

下一步，研究人員準備通過更多的隨機對照試驗，驗證這些特定基因變化對免疫療法的影響，爭取早日開展前瞻性臨床試驗。

第二篇文章，Dana-Farber研究所腫瘤免疫治療的研究中心主任Kai Wucherpfennig領導的研究小組利用CRISPR/Cas9基因編輯技術，上調了大約100個黑色素瘤細胞，研究人員推測這些基因可能有助於黑色素瘤細胞抵抗T細胞殺傷。

如果失活這些基因癌細胞對T細胞殺傷變敏感了，就說明它對提高免疫療法療效可能具有幫助。通過這樣的方法，Wucherpfennig團隊不斷縮小搜索範圍，竟然也鎖定了SWI/SNF染色質重塑複合體的PBAF亞型。

當PBRM1基因被敲除後，黑色素瘤細胞對T細胞生產的干擾素IFN-γ（interferon-gamma）更為敏感，IFN-γ是招募更多抗腫瘤T細胞進入腫瘤的信號分子。

PBAF複合體的另外兩個基因，ARID2和BRD7突變也被證明與檢查點阻斷療法反應有關。調查研究顯示，ARID2功能有缺陷的其他癌症患者對免疫療法反應更好。

作者指出：「這些失活的基因能提高T細胞介導的腫瘤攻擊反應，讓癌細胞對治療更為敏感，因此，這些基因的蛋白產物預示著潛在免疫療法新靶點。擴大免疫療法靶標，就能擴大受益患者群體。」

原文標題

Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma DOI: 10.1126/science.aan5951

A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing DOI: 10.1126/science.aao1710

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