《Nature》：這可能是人類癌症唯一最常見的基因融合

哥倫比亞大學醫學中心（CUMC）的研究人員發現，兩個相鄰基因的融合會導致線粒體過度激活，增加幫助細胞生長的「燃料」數量，從而導致癌症。他們還發現，靶向這種新發現癌症途徑的藥物可以阻止腫瘤生長，並在人類癌細胞和存在腦癌的小鼠中得到了證實。

2012年，這一研究組在Science上發文，指出一些膠質母細胞瘤病例（最常見的一種侵襲性原發腦癌）是由兩種基因：FGFR3和TACC3融合引起的。當時研究人員認為這種基因融合僅限於這種形式的腦癌。

但是從那時起，其他研究人員也陸續觀察到肺癌，食管癌，乳腺癌，頭頸癌，宮頸癌和膀胱癌中出現了同樣的基因融合，影響了數以萬計的癌症患者。「這可能是人類癌症中唯一最常見的基因融合，」CUMC研究共同負責人，神經病學和病理學和細胞生物學教授Antonio Iavarone博士說，「我們希望能確定FGFR3-TACC3基因融合是如何誘導和維持癌症的，從而能找到藥物治療的新靶點。」

第一次提出了癌基因如何激活線粒體代謝的線索

很早以前，科學家們就觀察到了細胞「動力工廠」線粒體的變化在癌症生長中的作用，但是近期才確定了線粒體活性和細胞代謝，以及某些癌症有關。然而，到底是哪種遺傳突變會改變線粒體活性，並促進腫瘤生長呢？大家還都不清楚。

在最新這項研究中，研究人員比對了存在FGFR3-TACC3和不存在FGFR3-TACC3癌細胞中上千個基因的活性，結果發現基因融合極大的增加了線粒體的數量，提高了線粒體的活性。癌細胞需要大量的能量，維持快速分裂和生長，因此線粒體活性至關重要。

研究人員利用多種實驗技術，發現基因融合啟動了一系列促線粒體活性增加事件。

首先，FGFR3-TACC3會激活一種稱為PIN4的蛋白。PIN4一旦被激活，就會結合到過氧化物酶體（peroxisome）上，這是一種降解脂肪，產生促線粒體活性底物的細胞結構。激活後的PIN4能令過氧化物酶體生產量增加4-5倍，釋放大量的氧化劑。最後，這些氧化劑誘導線粒體代謝的關鍵調控物PGC1α，增加線粒體活性和能量產生。

另外一位作者，Anna Lasorella博士說：「我們的研究第一次提出了癌基因如何激活線粒體代謝的線索，這是癌症研究中一個至關重要，且長期存在的問題，而且我們也提出了第一個證明過氧化物酶參與癌症的直接證據。這為如何破壞癌症的燃料供應環節提供了新的見解。「

在另一個實驗中，研究人員用線粒體抑製劑處理含有FGFR3-TACC3的人腦癌細胞，結果證明阻斷了癌細胞內能量的產生，並顯著減緩了腫瘤生長。在含有該基因融合的人腦癌小鼠模型中觀察到相同的結果。

Iavarone博士認為FGFR3-TACC3腫瘤患者可能需要雙重治療方法。在他們以前的研究中，研究人員發現抑制FGFR3激酶的藥物能夠幫助這種融合基因產生的蛋白髮揮作用，膠質母細胞瘤小鼠的檢測顯示，存活率會有所提高。

目前巴黎PitiéSalpêtrière醫院正在進行相關藥物的檢測，Iavarone博士說：「抑制激酶活性的藥物已經在一些癌症患者中得到了令人鼓舞的結果。但患者還是會對藥物產生抗藥性，腫瘤又回來了，現在也許可以直接靶向線粒體代謝和FGFR3-TACC3來預防抗藥性和腫瘤複發。」

原文標題

A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer

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