重磅！2017年IF29.8分《Nature Medicine》年度重大進展總結

上篇小編給大家總結了2017年免疫療法領域的突出成果，接下來的文字中小編會為大家展示過去一年各大研究團隊在神經生物學和再生醫學領域的斐然成績。

一、 神經生物學領域

神經膠質細胞在疾病中的「身影」（ When glia go rogue）

直至目前，人們將治療神經疾病理解神經其作用機制的焦點都集中在神經元上。然而近年來，人們越來越認識到神經膠質細胞（如小膠質細胞和星形膠質細胞）可能在驅動這些疾病（包括神經退行性疾病）中起關鍵作用。在今年早些時候的一項由美國斯坦福大學的研究人員領導的研究中報告中指出，激活小膠質細胞後會釋放三種關鍵的促炎因子，從而起到推動神經毒性反應（殺死神經元）的星形膠質細胞的形成（Nature 541, 481–487, 2017圖a）的作用。這項工作對反應性星形膠質細胞的產生和功能提出了新見解，並且為今後研究者們靶向這些細胞進而治療大部分神經疾病提供了可能性。

a. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia

研究人員在利用細胞培養和嚙齒類動物模型進行研究發現，在用脂多糖分子刺激後，小膠質細胞會被激活並分泌三種關鍵細胞因子--IL-1a，TNF和C1q，這些細胞因子將星形膠質細胞轉化為有害的A1細胞。A1星形膠質細胞不僅失去了正常的星形細胞功能，還可能通過釋放毒性信號獲得毒性並殺死神經元。在神經損傷的嚙齒動物模型中，研究人員發現阻斷小膠質細胞釋放三種關鍵細胞因子（通過中和抗體或敲除相應的基因）可抑制A1型星形膠質細胞的形成並阻止神經元的死亡。

該研究小組通過實驗證明了A1型星形膠質細胞（標記補體成分3染色陽性）存在於阿爾茨海默氏病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病，肌萎縮性側索硬化症和多發性硬化症患者的死後腦組織中。研究人員推測，A1星形膠質細胞可能有助於驅動神經變性; 但是依舊需要更多的繼續研究來證明這種可能性。

這項研究為我們認識神經膠質細胞在神經系統的正常功能執行和功能障礙中起關鍵作用提供了更多的證據。可以預見，今後會有更多的關於神經膠質細胞的正常工作機制、病理以及功能學研究，為神經疾病的治療提供新的藥物作用靶點。

圖片來自網路（神經膠質細胞）

二、 再生醫學領域

GABA 治療糖尿病（Tapping GABA to treat diabetes）

我們都知道，胰腺β細胞能夠分泌胰島素，其減少會引起1型糖尿病（T1D）的產生，所以可以利用提高β細胞的方法來治療1型糖尿病。然而最近的研究為我們提供了新方法，除了用組織和幹細胞移植來代替β細胞之外，利用胰腺組織的內源性再生能力也可以補充損失的β細胞。

今年一月份於Cell發表的兩項研究中報道，胰腺GABA能信號通路的藥理學激活可以刺激產生新的產胰島素的「β樣」細胞。

維也納的奧地利科學院的研究人員在前人工作的基礎上通過對老葯的重新篩選發現了抗瘧疾藥物蒿甲醚具有促進α細胞分化成為β細胞和胰島素產生細胞的能力（Cell 168, 86–100, 2017,圖b）。在α細胞中，橋尾蛋白可以與多功能的骨架蛋白結合通過GABAA 受體來增強GABA信號通路的傳導。體內實驗證實了對健康小鼠給葯蒿甲醚會誘導胰島進一步變大。而對大鼠給葯蒿甲醚能夠有效改善由鏈脲菌素（STZ）導致的1型糖尿病的大鼠β細胞減少、高血糖和葡萄糖耐受癥狀。

b. Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identity

在另一項相關研究中（Cell 168, 73–85, 2017,圖c），尼斯索菲亞綜合理工學院的研究人員發現在體外實驗中，α細胞內直接激活GABA信號通路也能完成其向β細胞的轉化。在小鼠體內，用GABA本身進行長期給葯就足以刺激胰島素陽性胰島的生長。類似於用蒿甲醚治療，在小鼠體內使用GABA能夠逆轉STZ誘導的T1D 模型中的高血糖癥狀。

c.Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identity

綜合這兩項研究，無論是用蒿甲醚還是GABA處理，原代人α細胞都可以分化為β樣細胞。這些都為T1D中的β細胞再生可能是由剩餘α細胞轉化而來這一理論提供了堅實依據。

附文獻名稱：

█ Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia

█ Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identityc.Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identity

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