生物技術能讓RNA藥物更安全嗎？
現代療法公司在測試信使RNA新葯。
致力於罕見病研究的美國生物技術公司「現代療法」的掌舵人Paolo Martini曾拜訪過中東。他在那裡遇到了一些治療甲基丙二酸血症（MMA）患兒的醫生。甲基丙二酸血症是一種罕見的代謝紊亂症，患者的血液中會產生有毒的酸，而該疾病在該地區更普遍，這與當地近親結婚的習俗有關。
很快，Martini團隊希望能讓這些患兒參與一項具有開創性的臨床實驗，該實驗主要使用「信使RNA」——將細胞DNA的指令傳遞給蛋白質製造器的分子。但是，已經籌集了數十億美元資金、希望用這種RNA治療一系列疾病的Moderna，首先必須證明這些藥物長期使用是安全的。
在近日發表在《細胞通訊》上的一項研究中，該公司表示，在給老鼠重複使用了最新一代mRNA藥物後，老鼠沒有出現明顯的健康問題。但這一發現還遠遠不能證明其安全性，但它是最早發表的支持mRNA作為MMA等疾病長期療法的動物研究之一。「這對mRNA領域來說是個好消息，邁出了重要一步。」未參與該研究的賓夕法尼亞州卡內基·梅隆大學化學工程師Kathryn Whitehead說。
mRNA的強大力量讓科學家十分興奮。如果你能把新mRNA放入細胞中，理論上你就可以告訴它製造任何蛋白質。Whitehead說：「我對mRNA十分感興趣，應該不會再有一種藥物能超過它。」
但是當你試圖把這些分子偷偷放進人體時，很多東西都會出錯。人們的免疫系統已經進化到能夠識別外來RNA，將其作為入侵病毒並攻擊。通常用於封裝mRNA的脂質納米保護顆粒也能引發免疫反應，並在高劑量下損害肝臟。如果你想要替換缺失的重要蛋白質，身體甚至可能會將新產生的蛋白質視為外來者。而且，這些反應中的任何一種都可能使mRNA藥物在低於治療所需劑量的情況下產生毒性。
現代療法公司已經承諾要走出這些「陷阱」。該公司稱，其研究人員已經改變了mRNA本身的化學性質，所以它不會在免疫細胞上釋放受體。並且，該公司研發的心血管疾病和癌症mRNA藥物，以及針對流感、寨卡病毒和基孔肯亞病毒的疫苗已經開始進入人體實驗階段。無獨有偶，總部位於德國的生物技術公司CureVac和BioNTech也開始在臨床實驗中測試幾種基於mRNA疫苗的癌症疫苗。
但這些藥物的設計方案是一劑或幾劑即可見效。但為了治療一種關鍵蛋白質缺失或有缺陷的基因疾病，人們需要一種能安全有效地反覆使用的mRNA藥物。一些人懷疑這難以實現。現代療法公司董事長Stephen Hoge 也承認，該公司的早期藥物在動物實驗中沒有達到這一標準，隨著時間的推移，肝臟毒性和免疫反應越來越嚴重。
但Hoge 指出，該公司的新藥物沒有這些問題，而部分原因是對其運載工具（脂質納米顆粒）的重新設計。一項關鍵的創新（即將發表的另一篇論文）是納米顆粒進入人體後能迅速脫落其中一個關鍵的脂質成分，使其變得更隱秘、毒性更小。
在新研究中，現代療法公司與美國國立衛生研究院的科學家，測試了新納米顆粒將mRNA編碼蛋白運送到MMA患者體內的效力。這種酶被稱為甲基丙甲醯胺- CoA 變位酶（MUT），主要在肝臟中被製造，有助於分解食物中的蛋白質和脂肪。沒有它，血液中甲基丙二酸的積累會導致人體虛弱和發育減緩，出現腎和肝損害，甚至癲癇和中風。被診斷為MMA的兒童必須限制飲食，一些人甚至要接受肝移植。
研究人員給缺乏MUT的小鼠靜脈注射了mRNA。結果顯示，這種治療降低了血液中85%的有毒酸。在每周注射持續5周後，老鼠體內的肝酶水平並沒有升高，而炎症的某些標誌物也沒有增加，或者抗體中顯示出免疫反應。
「我們看到這些老鼠不僅存活下來，而且體重增加，幾乎變成了一隻正常老鼠。」Martini說，「這些數據我認為，至少在動物模型中驗證了，這種mRNA療法是可行的。」
其他研究人員希望看到更多的長期安全證據。「這是很好的第一步。」加州索爾克生物研究所遺傳學家Inder Verma說，他很想看到長期使用且劑量更大時，老鼠會有何種反應。而且，同樣研究mRNA的轉化生物公司的遺傳學家Michael Heartlein說，要想讓監管機構最終為該臨床試驗開綠燈，現代療法公司必須得證明其藥物在治療所需量的10倍劑量下仍然安全。
Hoge則表示，他已經確信藥物的安全性可以超過這個標準。他提到，這些小鼠被跟蹤了幾個星期，沒有任何中毒跡象，而Moderna的實驗也有類似的結果，他們打算很快發表非人類靈長類動物的研究結果。Martini注意到，他的中東之行讓醫生在焦急地等待著一種新葯的出現。「看到這些醫生眼中對新葯實驗充滿希冀，很難以置信。」
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