炎症性腸病的誘導緩解策略
炎症性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一類多種病因引發的、異常免疫介導的腸道慢性及複發性炎症，主要包含潰瘍性結腸炎和克羅恩病兩個亞型， 臨床上呈現活動期與緩解期交替的特點。在疾病活動期，臨床醫師需要根據疾病的病變範圍、嚴重程度、既往用藥史及起病過程等制定合適的治療方案， 使疾病儘快由活動期轉入緩解期。
在IBD疾病活動期，患者的臨床癥狀重、診治費用高、生活質量低，合理的治療策略能使疾病儘早轉入緩解期，降低中毒性巨結腸、貧血以及結腸癌等併發症的發生率，本文依據新進研究進展及臨床指南，總結活動期IBD患者誘導緩解方案，對臨床工作具有指導意義。
引言
IBD是一類由多病因引起的腸道慢性複發性炎症，既往該病在西方國家較為常見，近年來我國IBD患病率亦逐漸上升。Zhai等研究表明在2002-2014年間，IBD患者的住院率增加約2倍(由1.96%上升至4.05%)。在疾病活動期，患者的診治費用高、生活質量低，合理的治療策略能縮短活動期，儘早達到黏膜癒合，降低中毒性巨結腸、貧血以及結腸癌等併發症的發生率。因此，選擇合適的治療方案，對於活動期IBD患者至關重要。
01
潰瘍性結腸炎的誘導緩解策略
潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)的誘導緩解主要根據病變範圍和疾病嚴重程度制定治療方案。目前臨床上我國UC的病變範圍主要採用蒙特利爾分型，分為直腸型、左半結腸型和全結腸型。活動期UC的疾病活動度主要採用改良Truelove-Witts評分進行分度，分為輕度、中度和重度。
1.1 輕-中度UC的誘導緩解
對於病變範圍局限於直腸的輕-中度U C患者，局部使用5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)製劑是一線治療方案，劑量推薦為1 g/d。最新歐洲克羅恩和結腸炎組織(European Crohn"s and Colitis Organisation，ECCO)指南提出5-ASA栓劑是首選，而5-ASA泡沫劑或者灌腸液為備選。對局部使用5-ASA效果不佳或者局部5-ASA製劑不耐受的患者，可局部加用糖皮質激素製劑。
對於左半結腸型及全結腸型輕-中度UC患者，5-ASA灌腸劑≥1 g/d聯合口服美沙拉嗪≥2.4 g/d為首選治療方案，且該方案比單獨口服5-ASA製劑或者局部使用5-ASA製劑效果好。對於上述治療方案效果較差的患者可以增加5-ASA劑量，若增加口服5-ASA劑量至4.8 g/d，治療2-4 wk後仍不能誘導緩解，則需增加口服或靜脈糖皮質激素進行誘導緩解。對於激素治療無效的患者，在後續文章中闡述。
1.2 重度UC的誘導緩解
重度UC通常具有起病急、臨床癥狀重，處理不當會危及生命的特點，需要早期識別、早期治療。在一般治療上應注意維持水電解質和酸鹼平衡、加強營養支持治療，感染嚴重者應合理使用甲硝唑、環丙沙星或廣譜抗生素。糖皮質激素是重度UC的最基本治療藥物，可口服或靜脈給葯，國外推薦甲潑尼松使用劑量為1.0-1.5 mg/(kg?d)，國內指南推薦0.75-1.00 mg/(kg?d)，最大劑量60 mg/d; 氫化可的松2-4mg/(kg?d)，最大劑量100 mg/d，增加劑量或者用藥時間超過7-10 d不會增加療效。在使用糖皮質激素治療後，應根據患者的大便次數、心率、體溫、C反應蛋白(C-reaction protein，CRP)、血紅蛋白、內鏡表現等評估激素治療是否有效。目前有Swedish標準、Oxford標準及Scottish標準均在激素使用第3天評估激素治療是否有效。Swedish以「大便次數+0.14*CRP(mg/mL)」分值>8為標準，其預測患者結腸切除率的敏感性為78%、特異性為81%、陽性預測值為69%-72%；Oxford標準以大便次數>8次/d或者大便次數為3-8次/d且CRP>45 mg/mL為標準，其預測患者結腸切除率的陽性預測值為85%；Scottish標準以大便次數、血白蛋白水平(4分為標準，其陽性預測值為52%，陰性預測值為97%。
對於激素治療無效的患者應及時轉換治療方案，即首次轉換治療，包括鈣調神經磷酸酶抑製劑、抗-腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)製劑和結腸切除術。鈣調神經磷酸酶抑製劑包括環孢素A(cyclosporineA，CsA)和他克莫司(tacrolimus，Tac)。美國FDA批准使用的抗-TNF製劑主要有英夫利昔單抗(infliximab,IFX)、阿達木單抗和賽妥珠單抗，在國內批准使用的有IFX。 CsA臨床起始劑量通常為2 mg/(kg?d)，血葯濃度控制在160-360μg/mL，由於CsA長期使用有腎毒性及機會性感染等不良反應，不能用於UC的維持緩解，一般使用於對巰嘌呤類藥物敏感的患者，這類患者在服用CsA的同時服用巰嘌呤類藥物，巰嘌呤類藥物使用3 mo後可停用CsA；Tac血葯濃度在前2 wk控制在10-15ng/mL，在2-12 wk控制在5-10 ng/mL；IFX推薦用法為5 mg/kg，分別在第0、2和6周靜脈給葯誘導緩解，之後每8 wk給葯1次，患者進入緩解期1年後且無活動性炎症傾向時可考慮停用IFX。CsA、Tac和IFX的首次轉換治療的臨床應答率分別為64%-82%、50%-68%、61%(10mg/kg)-69%(5 mg/kg)。對於首次轉換治療無應答的患者可在內外科醫師的評估後行結腸切除術，亦可進行再次轉換治療，即對CsA無效者可轉換為Tac或者IFX治療，對Tac無效者可轉換為CsA或者IFX治療，對IFX無效者可轉換為CsA或Tac治療。
02
克羅恩病的誘導緩解策略
克羅恩病(Crohn"s disease，CD)是一種跳躍性的、非對稱性的透壁性腸道慢性炎症，病變可累及全消化道，以迴腸末端和結腸受累最為常見。臨床表現主要有腹瀉(持續時間>4 wk)、腹痛和體重減輕。臨床醫師常根據疾病嚴重程度(輕度、中度或重度)、疾病部位(上消化道、迴腸、回結腸、結腸或肛門病變)、疾病範圍、疾病行為(穿透型、狹窄型或非狹窄非穿透型)進行分型，也依據CD病變部位、嚴重程度、既往用藥史及是否合併併發症等綜合制定誘導緩解方案。本文中對CD的誘導緩解治療主要依據疾病部位進行闡述。
2.1 上消化道CD
上消化道CD指病變位於口腔、食道或胃十二指腸，這類CD的局部癥狀通常較輕且無特異性，如局部疼痛、吞咽困難、噁心、嘔吐等，常被漏診或誤診，若合併中下消化道病變則常在中下消化道CD確診後發現。對於病變局限於口腔的CD，主要採取局部治療，如糖皮質激素軟膏、漱口液、潰瘍貼等。對於食道CD，5-ASA、質子泵抑製劑、糖皮質激素、組胺受體抑製劑為一線治療藥物。一線藥物治療無效的CD患者，則需使用二線藥物治療，包括巰嘌呤類藥物、CsA、沙力度安、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)等。對於一、二線藥物治療後病情反覆或無效、潰瘍深大者或黏膜呈鋪路石樣的患者則需採用抗-TNF-α製劑治療。對於嚴重狹窄、穿孔、出血的食道CD則可能需要內鏡或手術治療。局限於胃十二指腸CD的治療與食道CD類似，此外還應停用非甾體類消炎藥(non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs)。若上消化道CD合併結腸等多部位病變，通常提示病情較重，則應一開始便採取針對CD的治療方案。
2.2 小腸型CD的誘導緩解
小腸是最重要的吸收營養物質的器官，小腸病變範圍的大小直接與患者的營養吸收、狹窄及梗阻等併發症密切相關。廣泛性小腸CD(病變範圍>100 cm)與局部小腸CD相比，營養不良、腸梗阻和狹窄發生的可能性更大。糖皮質激素可抑制T細胞、炎性細胞因子及核因子-κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)活性，從而抑制腸道透壁性炎性反應，抑制血管通透性，抑制纖維細胞增殖和膠原蛋白沉積，因此廣泛性小腸CD一旦確診應立即全身用糖皮質激素。由於糖皮質激素不能用於CD的維持緩解，因此應用糖皮質激素後要早期評估患者激素治療是否有應答，若有應答應早期加用免疫調節劑，比如MTX、硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)。單獨硫嘌呤類藥物對活動性CD的誘導緩解無意義，MTX(25 mg/wk，im)可以單獨用於CD的誘導緩解，但是低劑量口服型MTX似乎無益於CD的誘導緩解。而若激素無應答，應早期評估用抗TNF製劑進行誘導緩解。對於複發型中-重度小腸型CD患者，抗-TNFα製劑治療是合適的。腸內營養治療對CD的誘導緩解亦是有益的，有研究提出在兒童患者其誘導緩解率與糖皮質激素相當，也能更好地促進黏膜癒合和改善患者的營養狀態，因此對於體重下降明顯和營養不良的患者應積極予以腸內營養支持治療。對局部輕度小腸CD病變者，腸內營養支持治療可作為一線治療方案。
2.3 回盲部CD的誘導緩解
對於輕度回盲部CD，ECCO指南推薦使用布地奈德進行誘導緩解治療，布地奈德的使用劑量推薦為9 mg/d，最大劑量12mg/d。對於中-重度回盲部CD，可選布地奈德或全身性糖皮質激素進行誘導緩解。對於既往對糖皮質激素治療無效或者不耐受的患者，應採用抗-TNF製劑誘導緩解。美國指南推薦在使用抗-TNF製劑治療中-重度CD時聯合使用AZA/6-MP或MTX，這種聯合一方面能夠提高抗-TNF製劑的血葯濃度、降低產生抗-TNF抗體的發生率，而另一方面也會增加機會性感染的風險。對於對一種抗-TNF治療失敗的患者，Gisbert等的系統評價指出可嘗試選用其他抗TNF製劑如維多珠單抗或阿達木單抗進行誘導緩解，遺憾的是目前國內只批准IFX用於治療IBD。
2.4 結腸CD的誘導緩解
5-ASA製劑主要釋放部位在結腸，2016年的一項Cochrane研究分析也指出柳氮磺吡啶(salicy1azosulfapyridine，SASP)對輕-中度的CD誘導緩解率要高於安慰劑組(45% vs 29%)(RR = 1.38,95%CI: 1.00-1.89)，而美沙拉嗪或者奧沙拉嗪誘導緩解率並不優於安慰劑組，似乎輕度結腸型CD患者可採用SASP進行誘導緩解，但SASP的不良反應遠較美沙拉嗪或者奧沙拉嗪的不良反應高，因此在應用上有一定限制。儘管不少研究表明5-ASA製劑對活動性CD的誘導緩解無益，但是不少臨床醫師仍習慣用5-ASA製劑誘導緩解輕度結腸型CD。對於中-重度結腸CD應選用全身性用糖皮質激素進行誘導緩解。對於既往對糖皮質激素治療無效或者不耐受的患者，可採用抗-TNF製劑誘導緩解。
2.5 手術治療
CD手術治療主要適用於纖維狹窄引起的腸梗阻、穿孔、腹腔膿腫等併發症，激素依賴，內科治療無效的患者。不少CD患者在其病程中需進行手術治療，但是近60年來CD患者的手術率有下降趨勢。CD患者術後5年內有50%的患者病情複發，10年內有40%的患者需要再次手術。ECCO指南提出吸煙、穿透型CD、重度CD、發病年齡早及空迴腸受累是CD患者手術的危險因素，而狹窄或穿透型CD、吸煙、廣泛腸切除術、肛周CD是術後複發的高危因素。對這些高危因素臨床醫師應提高警惕，並對患者進行分層管理。
03
結論
IBD作為一種慢性複發性疾病，臨床病程常表現為發作期與緩解期交替，在疾病活動期患者的臨床癥狀重、生活質量低、醫療花費高，這些均給患者帶來巨大的心理和生活壓力，因此在活動期誘導緩解是IBD治療的關鍵。作為臨床醫師，我們應該結合患者的病變部位、疾病嚴重程度、既往用藥病史及併發症等信息制定出適合患者的個體化的誘導緩解方案，提高患者的生活質量。
來源：張愛芬, 繆應雷. 炎症性腸病的誘導緩解策略. 世界華人消化雜誌 2017;25(33): 2938-2944
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