2018生酮飲食亟待解決的問題（一）腫瘤治療前途漫漫
自從幾年前，一個生酮飲食成功治療腦膠質瘤患者的視頻在網路傳播後，生酮飲食一時被不少腫瘤患者所追捧。但是，因為腫瘤本身和腫瘤代謝的複雜性，我們一直反對在取得明確臨床研究結果的前提下進行盲目嘗試，否則是對患者的不負責任。
（一）生酮飲食治療腫瘤的理論假設（基礎篇）
Warburg效應提示了腫瘤細胞及時在有氧的情況下，也更多地對葡萄糖進行無氧酵解，以實現能量和三碳骨架需求的平衡。進一步地研究還證明了腫瘤細胞的線粒體功能具有不同程度地缺失，導致對進行有氧氧化能力的下降。
生酮飲食表現為血糖、胰島素水平的下降和酮體的升高，增加了對葡萄糖高度依賴的腫瘤細胞獲得葡萄糖進行代謝的難度，而正常細胞因為可以利用酮體進行供能（包括神經細胞可以通過酮體獲得所需要的75%）的能量。基於這些理論，生酮飲食似乎可以達到餓死腫瘤細胞的目的。
但是，腫瘤中存在代謝異質性和代謝補償途徑，絲氨酸合成途徑的活化可以起到維持腫瘤細胞存活促進細胞增殖的作用。
因此：試圖基於Warburg效應將生酮飲食應用到腫瘤治療上還有很長的道路要走。
（二）β-羥丁酸對PI3K-Akt，c-myc通路的抑制作用（治療腫瘤的有利發現）
β-羥丁酸是血酮體的主要成分，佔到酮體的60~70%。β-羥丁酸不僅僅是脂肪酸代謝的重要中間產物，其生理功能也在逐步得到揭示。
總所周知，c-myc和腫瘤的增殖，代謝密切相關，過度活化可使細胞無限增殖，獲永生化功能。近期的幾篇文章報道：c-myc能夠改變脯氨酸及谷氨醯胺之間代謝過程，通過上調谷氨醯胺酶促進c-myc所調節的細胞增生和代謝反應，等等，均揭示了c-Myc在腫瘤發生髮展中的重要作用。而β-羥丁酸在一定濃度下（生酮飲食即可達到），可抑制c-Myc的活性，從而一定程度阻斷c-Myc的作用1。腦膠質瘤中有50%的細胞c-Myc強陽性2，是所有腫瘤中最高的，這可能是生酮飲食對腦膠質瘤治療有效的重要原因。
在生酮飲食所導致的血糖水平較低的情況下，外周組織細胞表現出一定程度地胰島素抗性，以保證外周組織盡量少攝取葡萄糖，節約有限的葡萄糖供腦組織使用。這也是β-羥丁酸的重要作用機制之一。研究還發現β-羥丁酸對PI3K-Akt及其下游的mTOR途徑也有明顯的抑制作用，從而抑制腫瘤細胞的增殖3。
（三）β-羥丁酸對表達MCT2乳腺癌細胞的促進作用（治療腫瘤的不利發現）。
對於MCT2高表達的乳腺癌而已，β-羥丁酸的作用則又是另外一個故事。既往對腫瘤微環境的研究多集中於Ph值，乳酸，葡萄糖，免疫分子，免疫細胞以及CAF細胞上，而對於乳腺癌細胞而已，其微環境中還存在大量的脂肪細胞。 在β-羥丁酸的作用下，表達MCT2的乳腺癌細胞H3K9的乙醯化作用增強並且促進系列腫瘤相關基因的表達4。
結語：通過各種組學的技術，加上臨床研究的手段，研究和探索適合生酮飲食的分子標誌物，甄別可能有效的腫瘤類型，是目前急需研究的重要內容，也是生酮飲食真正走向腫瘤治療臨床的開端。
β-羥丁酸是生酮飲食的關鍵分子，其合成、代謝、作用靶點的關鍵酶和信號通路都是值得研究的方向。
1. Shukla SK, Gebregiworgis T, Purohit V,et al. Metabolic reprogramming induced by ketone bodies diminishes pancreaticcancer cachexia.Cancer Metab.2014;2:18.
2. Wang X, Huang Z, WuQ, et al. MYC-Regulated Mevalonate Metabolism Maintains Brain Tumor-InitiatingCells.Cancer Res.2017;77(18):4947-4960.
3. McDaniel SS,Rensing NR, Thio LL, Yamada KA, Wong M. The ketogenic diet inhibits themammalian target of rapamycin (mTOR) pathway.Epilepsia.2011;52(3):e7-11.
4. Huang CK, Chang PH,Kuo WH, et al. Adipocytes promote malignant growth of breast tumours withmonocarboxylate transporter 2 expression via beta-hydroxybutyrate.Nat Commun.2017;8:14706.
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