《自然遺傳學》三重磅：那些怎麼都瘦不了的胖子們，你們可能是體內這個重要基因壞了
前幾天，基因檢測公司23andMe宣布，他們要在2018年開展一項劃時代的研究[1]。而且這項邀請了全球130萬人參與（最終符合條件的參與人數超過10萬）的大型研究，只為解答一個減肥界的未解之謎：
吃的都是一個鍋里的飯，為啥一個瘦一個胖？報的都是同一個減肥班，為啥有的人成功減肥20斤，而你竟然還胖了一丟丟？
消息一出，質疑之聲也隨之而來。一個做基因檢測的公司如此興師動眾，誓要證明減肥效果和你的基因有關，難免會讓人猜測，是不是又忽悠我去做基因檢測啊？
這其中的商業考量暫且不論，我們今天要說的是，就在2018年1月8日，權威核心期刊《自然遺傳學》（Nature Genetics）同時發表的三篇重磅文章明確指出，研究人員已經發現ADCY3基因突變可導致嚴重肥胖，並增加2型糖尿病的風險。
關於肥胖的話題，幾乎已經是老生常談了。據統計，全球目前共有19億人被列為超重，其中6億肥胖患者，不僅如此，全球學齡前小胖子的數量也已經高達4200萬。全球肥胖人群史無前例地上升，對人類社會醫療保健造成了重大負擔，不僅如此，肥胖還會導致包括2型糖尿病、心血管疾病、骨關節炎和癌症等疾病[2]。
拯救胖子，早就不再是一句玩笑話，而是已經成為全球科學家們面對的一個嚴肅課題。
正如文章開頭所提到的那個減肥界的未解之謎，肥胖並不總是暴飲暴食或不運動的問題，那麼無疑肥胖症是一種受到遺傳因素和環境因素共同影響的疾病。
而且在大家的感受中，肥胖也好像就是一種最容易遺傳的疾病之一，甚至我們還能說出許多目睹大街上大胖子牽著小胖子逛街的經歷。但目前為止，科學家們並沒有找到大部分肥胖病例的遺傳病因。
在之前的研究中，科學家已經證明，瘦素-黑皮質素信號途徑在控制能量穩態、食慾和體重方面發揮著關鍵作用[3]。然而，涉及這條信號通路的一些基因功能喪失性突變，只能解釋不到5%的肥胖病例[4]。
2015年，英國帝國理工學院的研究人員在巴基斯坦近親族群中發現，一些肥胖相關基因突變（LEP、LEPR和MC4R）可解釋約30％的嚴重肥胖病例[5]。隱性突變其實是一個高中生物學知識。可以簡單地理解為本來好好的基因型AA，哪天不知道怎麼地就突變成了Aa。當然，作為一個隱形突變，如果想要表現出突變性狀（可以理解為發病），起碼得等到兩個都是Aa基因型的人結婚，這樣其後代才有四分之一的概率是aa基因型。
其實很多類似的隱形遺傳基因病，其患病概率還是蠻低的。但是，如果在一個血緣關係親近的封閉族群中，就不一樣了，隱性突變發病的概率將會大大升高（這也就是自古以來不能近親通婚的原因）。
這事兒我們完全可以倒過來思考。其實，在當今人類社會中，想要找到一些相對比較封閉和遺傳穩定的人類族群並不容易，而且都是遺傳學家們的重點喜愛對象。
英國帝國理工學院的研究人員也是如此。他們認為在巴基斯坦的這個族群中，或許可以鑒定出與肥胖有關的新的單基因遺傳突變。
於是，帝國理工學院的Philippe Froguel和他的同事，對巴基斯坦旁遮普省一個近親家族中的138名嚴重早發性肥胖症患者及117名家庭成員，進行了全外顯子組測序（WES）。果然，研究人員鑒定出4名來自三個不相關家族的嚴重肥胖兒童，具有之前從未發現的ADCY3純合突變（包括一個移碼突變、一個剪接位點突變和非同義錯義突變）。值得注意的是，研究人員在篩選和鑒定的過程，沒有報告任何其他可能導致單基因肥胖的隱性突變。
在四個受影響的家庭中鑒定ADCY3突變過程
此外，研究人員還對一個非同族的歐洲-美國血統肥胖家庭兒童進行了外顯子測序，發現一個影響ADCY3的複合雜合突變。研究人員指出，ADYC3中所有這些突變位點都是高度保守的，這表明它們具有進化意義，而且這些突變都可能會影響ADYC3蛋白的功能[6]。
和Philippe Froguel團隊對巴基斯坦族群的研究一樣，格林蘭島上的因紐特人，也成了丹麥哥本哈根大學研究人員的重點喜愛對象。研究人員在格陵蘭人群中同樣發現了ADCY3遺傳變異，這些突變導致ADCY3相關RNA表達的降低，而且其與肥胖症和2型糖尿病風險顯著增加有關[7]。
說到這一步，我們不禁要問，一個基因突變真的可以導致嚴重肥胖嗎？
其實在此之前，科學家們已經在小鼠實驗中發現，敲除ADYC3的小鼠會食慾增加並變得肥胖，而且如果只選擇性消融該基因在下丘腦中表達，也會導致小鼠身體脂肪量的增加。此外還有研究表明，那些ADYC3功能獲得性突變的小鼠具有比野生型小鼠更少的身體脂肪，並且在高脂飲食餵養中對肥胖有著顯著的抵抗[8-9]。
帝國理工和哥本哈根大學的這兩項人類遺傳學研究，就正是ADCY3遺傳突變會導致嚴重肥胖人類患者的結果和證據。
ADCY3遺傳突變又是如何導致肥胖的呢？在同日發表的第三篇重磅研究中，加州大學舊金山分校的研究人員揭示，ADCY3（腺苷酸環化酶3）蛋白和MC4R（黑色素皮質素受體）共同定位於下丘腦某些神經元的初級纖毛（primary cilia），這些神經元影響著大腦的能量穩態和攝食行為，而這些初級纖毛影響著神經元之間的信號傳導，ADCY3蛋白和MC4R蛋白則又是相關信號轉導的重要物質[10]。
小鼠下丘腦神經元（紅色，藍色為細胞核）和它們的初級纖毛（綠色）
如果出現了影響這兩種蛋白質功能的基因突變，則會影響下丘腦有關能量穩態和攝食行為的信號傳導，從而導致嚴重的肥胖，並且增加2型糖尿病的風險。
ADCY3、MC4R以及未來更多基因突變對肥胖影響的揭示，或許真的能給出了一個答案，你之所以胖，或者你怎麼都減不下來，可能就是某個基因的問題。Philippe Froguel教授對此就表示，「正如通常大家所說的那樣，肥胖並不總是暴飲暴食的問題，我認為，考慮到新的治療方法正在變得可能，我們應該有一個積極的前景。」
研究肥胖症及相關疾病的遺傳因素，對於尋找相關治療方法是非常有價值的。雖然目前有一些藥物可用或正在接受測試，但是如果清楚什麼樣的突變會導致肥胖，科學家們就可以製造出針對性的更有效的藥物。
參考資料：
[1]http://www.mobihealthnews.com/content/23andme-launches-100000-person-study-genetics-and-weight-loss
[2]Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J]. The lancet, 2014, 384(9945): 766-781.
[3]El-Sayed Moustafa, J. S. & Froguel, P. From obesity genetics to the future of personalized obesity therapy. Nat. Rev. Endocrinol. 9, 402–413 (2013).
[4]Froguel, P. & Blakemore, A. I. The power of the extreme in elucidating obesity. N. Engl. J. Med. 359, 891–893 (2008).
[5]Saeed, S. et al. Genetic variants in LEP, LEPR and MC4R explain 30% of severeobesity in children from a consanguineous population. Obesity (Silver Spring) 23, 1687–1695 (2015).
[8]Wang, Z. et al. Adult type 3 adenylyl-cyclase-deficient mice are obese. PLoS One 4, e6979 (2009).
[9]Cao, H., Chen, X., Yang, Y. & Storm, D. R. Disruption of type 3 adenylyl cyclase expression in the hypothalamus leads to obesity. Integr Obes Diabetes 2, 225–228 (2016).
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