PI3K抑製劑類藥物常見毒性淺析
The PI3K/Akt signaling pathway is downstream of many important receptor tyrosine kinases as well as GPCR
PI3K家族概述
PI3K (The phosphatidylinositol 3-kinase)是一類高度保守的酶家族，是胞內PI3K-Akt-mTOR信號軸的重要組成部分。PI3K-Akt-mTOR信號通路在細胞的生長、分化、凋亡等方面都發揮著重要作用，其中信號轉導的很多成員分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等過程中的關鍵藥物靶點。當人體中該信號通路被異常激活時，往往會導致癌症的發生。靶向於PI3K信號通路中關鍵節點的不同類型的抑製劑目前正處於各自不同的臨床研究階段，用以治療人體惡性腫瘤。
Organization of the Class Ⅰ PI3K family into subclasses and isoforms
PI3K家族成員可分為3類，其結構與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K，此類PI3K為異源二聚體，由一個調節亞基和一個催化亞基組成。調節亞基含有SH2和SH3結構域，與含有相應結合位點的靶蛋白相作用。該亞基通常稱為p85，參考於第一個被發現的亞型(isotype)。催化亞基有4種，即p110α、β、δ、γ，而δ、γ僅限於白細胞，其餘則廣泛分布於各種細胞中，由調節亞基p85和催化亞基p110構成。不同異構體的組織分布差異預示著這些PI3K不同亞型的抑製劑類藥物將會產生不同的活性和毒性。PI3Kα/β異構體表達於多種組織中，而δ亞型則特異性表達於粒性白細胞中。PI3Kα異構體表達廣泛，在胰島素信號傳導中起關鍵作用；而事實上其與目前正處於研發中的多種候選藥物相關。PI3Kγ則在心血管系統的許多細胞中表達。
目前研究最為深入的藥物為δ型PI3K特異性抑製劑idealalisib；另外多種類型的其他PI3K抑製劑類藥物也處於不同的研發階段，詳見《PI3K信號通路抑製劑類抗腫瘤藥物研發進展》。本文將簡要總結這些抑製劑類藥物的臨床療效；同時討論在應用過程中所遇到的異常毒性的機制及應對策略。
臨床療效與毒性
Idelalisib由吉利德科學(Gilead Sciences)研發，於2014年7月23日獲得美國FDA批准上市，之後於2014年9月18日獲得歐洲EMA批准上市，由吉利德上市銷售，商品名為Zydelig。艾德拉尼是FDA批准的第一款PI3K激酶抑製劑，可誘導細胞凋亡，抑制細胞增殖。該藥用於治療複發性慢性淋巴細胞白血病(CLL)、複發性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和複發性小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)。FDA對後兩個適應症是加速批准，且患者之前都至少接受過兩次全身治療。FDA批准Idelalisib和利妥昔單抗復方治療CLL是基於一個積極的國際、多中心、隨機和安慰劑對照的三期臨床實驗(Study116)結果。Idelalisib單葯的加速批準是基於一個單臂、多中心、開放標籤的積極二期臨床結果。CAL-101是一種有效的選擇性的p110δ抑製劑，IC50為2.5nM，比作用於其他I類PI3K酶(抑制p110α、p110β和p110γ；IC50分別為820、565和89nM)選擇性高40到300倍。
對於複發性CLL、FL及SLL患者，idelalisib被證明是有效的治療藥物，但意料之外的自身免疫性及感染性毒性的出現則表明新葯的研發過程中務必謹慎並嚴加監測，無論是單獨給葯還是聯合用藥。在一項idelalisib與lenalidomide及rituximab聯合用藥的試驗中，研究人員發現的意外毒性包括3級或更高的轉氨酶升高、低血壓、皮疹、膿毒症及肺浸潤等。大多數毒性發生於患者開始使用idelalisib三周後。其他一些研究也揭示了使用該藥物時會導致較高的肺炎、肝炎及非感染性結腸炎等自身免疫毒性出現概率。基於上述各種情況，該藥物被要求在說明書添加黑框警告，提示有致命和嚴重的肝臟毒性、腹瀉和結腸炎、肺炎以及腸穿孔，並提示緊急處置辦法。
其他一些PI3K抑製劑類候選藥物目前正在開展三期臨床研究，如duvelisib (ClinicalTrials.gov identifiers：NCT02049515，NCT02004522)、umbralisib (TGR-1202；NCT02612311，NCT02793583)以及FDA已經批准上市的copanlisib (NCT02367040，NCT02369016，NCT02626455)等。另外，RP6530、buparlisib (BKM120)以及INCB050465等則正處在較早期的臨床研究中。
免疫相關毒性的機理
當用於獲批的臨床適應症時，PI3K抑製劑類藥物通常耐受性良好。然而，在藥物研發過程中往往會遇到不尋常的及意想不到的不良反應，需要時刻關注此類問題，特別是當藥物開展臨床應用時。當充分考慮到PI3K/Akt/mTOR信號通路的正常生理功能及不同類型的PI3K異構體的組織分布時，這些不尋常的毒性的產生也就不難理解了。
許多PI3K抑製劑導致的自體免疫性毒性可能是由於對不同淋巴細胞亞群中PI3K活性抑制所介導，其中PI3Kδ亞型是最典型的例證之一。調節性T淋巴細胞Treg，通常通過CD4/CD25及更特異性的FOXP3的表達而確定，在免疫系統的自身耐受性及下調過程中扮演重要角色；同樣也參與了PI3K相關的自體免疫性毒性過程。在多項研究中，idelalisib相關腹瀉患者的結腸活檢標本顯示上皮內淋巴細胞增多，隱窩細胞凋亡和中性粒細胞浸潤。在idelalisib與rituximab開展聯合用藥的一項二期臨床研究中，64%的受試患者出現腹瀉癥狀，其中接受結腸鏡檢查的14位患者中大多數出現T細胞浸潤。PI3Kδ除了對Treg的功能十分重要外，還在外周T細胞向Th1及Th2細胞譜系的分化中扮演重要角色。相應的，在一項對idelalisib同脾臟酪氨酸激酶抑製劑entospletinib聯用的二期臨床研究中，觀察到自身免疫性肺炎的高頻出現，同時在患者外周血中監測到Th1相關的干擾素γ、白細胞介素IL-6、IL-7及IL-8的升高。
高血壓、高血糖及神經精神學效應的機制
PI3K在血壓的動態平衡中發揮多樣性的作用，以PI3Kγ為例。Angiotensin II已被證明需要PI3Kγ來刺激平滑肌中的鈣離子通道信號，從而導致血管收縮。除此之外，研究人員發現了一個編碼PI3Kγ的單核苷酸多態性位點同血壓之間的聯繫；而胰島素依賴型的血管收縮則是PI3K抑製劑相關高血壓的另一種可能機制。臨床上對33名患者開展的研究表明，PI3K抑製劑相關性高血壓發生率為70%左右，除與γ亞型密切相關外，還同α和δ亞型存在相關性。
PI3K在葡萄糖穩態中發揮重要作用，也使得當PI3K活性受到抑制，特別是PI3Kα活性受抑時機體會出現高血糖現象。PI3Kα信號的改變是造成肺胰島素依賴型糖尿病的主要因素之一；在激酶活性缺失突變的雜合子小鼠模型中，機體由於肌肉攝入葡萄糖能力受損及肝糖原異生過程的增加而出現葡萄糖不耐受性。臨床應用中，高血糖與copanlisib及廣譜PI3K抑製劑buparlisib的使用相關，兩者出現頻率分別為70%及39%。
在接受buparlisib治療的患者群體中，出現神經精神領域影響，如焦慮症和抑鬱症的人佔比達三分之一；具體產生原因目前尚不清晰。Buparlisib已被證明能穿透血腦屏障，並在難治/複發性多形性膠質母細胞瘤中臨床有效率為46%。PI3K/Akt/mTOR信號通路在神經紊亂性疾病中十分重要，同痴呆、癲癇和中風等疾病更為相關。另外，該通路在保護神經元免受氧化應激和信號轉導方面也發揮了重要作用。
PI3K抑製劑毒性及應對方案
對於idelalisib毒性的預防與處理指南包括在藥品包裝的說明材料中，而現有的對其他PI3K抑製劑開展的研究也將密切監測和管理與這類藥物相關的毒性研究。此外，idelalisib攜帶致命或嚴重腹瀉或結腸炎的黑框警告，隨著腸穿孔、肝毒性和肺炎的風險。對於幾項關鍵毒性及建議的應對方案簡要總結如下：
腹瀉及結腸炎：
由PI3K抑製劑類藥物誘發，通過免疫介導的結腸炎最初為水樣、血性腹瀉，並且對抗腸動力藥物不響應。值得注意的是，似乎存在兩種不同類型的結腸炎，兩者通過嚴重程度和發病時間加以區分。早發性、輕度的腹瀉發生於idelalisib中位數為1.9個月的治療後，而遲發性更為嚴重的腹瀉發生時間的中位數為開始用藥後的7.1個月。所有患者在接受PI3K抑製劑治療時出現的腹瀉都應迅速評估其他病因，包括感染(考慮旅行史)、飲食因素和藥物，其次是糞便培養、難辨梭狀芽胞桿菌檢驗、不典型或難治性病例的結腸鏡檢查。1級或2級腹瀉患者可以繼續PI3K抑製劑治療的同時進行飲食的優化(例如，無乳糖飲食，BRAT[香蕉、米飯、蘋果醬、烤麵包]飲食)和服用loperamide，但應密切監測並在48小時再次進行評估。當患者出現不能緩解的二級或三級以上腹瀉且能排除感染性腹瀉時，應立即暫停PI3K類藥物使用；腹瀉患者應給予每天9mg的budesonide或1mg/kg體重的predsolone直至癥狀緩解至1級或更輕。在此基礎上，根據臨床情況判斷，是否要採用低劑量的PI3K抑製劑類藥物，以及是否需要同budesonide聯合用藥。
自體免疫性肝臟毒性：
Idelalisib的使用會伴有嚴重的自體免疫性轉氨酶升高；copanlisib的用藥也與肝毒性相關，儘管一般的嚴重程度較低。對於idelalisib，轉氨酶升高通常發生在開始服藥的前12周，因此建議持續進行肝功能監測，前三個月每兩周一次，隨後三個月每四周一次，此後1-3個月檢測一次。如果轉氨酶水平升高至正常情況上限的3-5倍，可維持idelalisib的當前劑量，但因該每周監測轉氨酶水平直至恢復正常。如果丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸轉氨酶水平大於5倍正常上限，則應暫停idelalisib的使用，直到所有肝功能監測正常後在重新開始降低劑量的應用。對於經歷非常嚴重的轉氨酶升高(超過正常上限值20倍)患者，應當永久停止使用該藥物。對於其他PI3K抑製劑類藥物相關的肝臟毒性，我們推薦採用類似的處理方式。
呼吸道癥狀及肺炎：
對於較為溫和的自體免疫性結腸炎及肝臟毒性等副作用，我們並不總是要求立即停止PI3K抑製劑類藥物的使用；但當用藥出現呼吸道癥狀時，應格外小心，特別是對於自體免疫性肺炎。儘管肺炎相比於結腸炎和肝毒性更為少見(少於5%的患者)，但即便是輕度的呼吸道癥狀也可能會進展迅速或導致呼吸道系統的永久性損傷。類似於腹瀉，呼吸道癥狀也應及時評估感染的原因，包括機會性感染等。如果輕度持續性咳嗽，血氧飽和度下降5%，用力時呼吸困難，或出現間質浸潤，應停止PI3K抑製劑類藥物治療。對於需要進行氧氣補充，或基線氧飽和度下降5%的任何患者，都推薦終止使用PI3K抑製劑類藥物；患者應被送往醫院進行檢查，包括高解析度胸部CT，考慮支氣管鏡檢查/支氣管肺泡灌洗，且當患者進行感染檢查時以1mg/kg劑量開始使用prednisone。疑有自身免疫性肺炎的患者不應重新啟動PI3K抑製劑類藥物的使用。
皮疹及皮膚反應：
皮膚反應，包括三級及更高的反應已被報道發生於idelalisib及其他PI3K抑製劑類藥物應用的患者中。在idelalisib同bendamustine / rituximab聯用的研究案例中出現的反應為中毒性表皮壞死松解症，其他癥狀還包括剝脫性皮炎、各種皮疹等皮膚疾病。
對於idelalisib，除了FDA提供的處方標籤外，尚未有具體的檢測指導原則出現；推薦使用美國國家癌症研究所發表的CTCAE標準來描述所出現的皮膚反應。對於1/2級皮膚反應(覆蓋面積小於體表面積的30%，且沒有感染的證據)，建議密切監測；對3級及以上的皮膚反應(面積超過體表面積的30%或有證據表明存在感染)，建議暫停PI3K抑製劑類藥物的使用，且再次使用前應徵求皮膚及藥物學專家的建議。
機會性感染：
由於在不同的PI3K抑製劑類藥物的臨床試驗中存在較高几率的傑氏肺囊蟲及巨細胞病毒的機會性感染，此類藥物使用中應進行傳染病監測，並採取相應的預防措施。當採取預防措施時，沒有PJP(傑氏肺囊蟲肺炎)相關的死亡案例出現，因此建議為所有接受PI3K抑製劑類藥物治療的患者提供trimethoprim / sulfamethoxazole，用於PJP的預防。如果患者不能服用磺胺類抗生素，可以使用dapsone或atovaquone來替代。
巨細胞病毒(CMV)狀態應每月進行評估，有CMV病毒血症或末端器官損傷(如肝炎、腸炎、肺炎、視網膜損傷)癥狀的患者，應終止使用PI3K抑製劑治療，並開始ganciclovir或valganciclovir抗病毒治療。
高血壓：
如前所述，在作用於α/δ亞型為主的PI3K抑製劑copanlisib使用過程中，觀察到三級及以上高血壓癥狀出現的幾率顯著上升。FDA批准的說明書中給出了copanlisib相關高血壓的應對指南。值得注意的是，copanlisib採用靜脈注射方式給葯，28天為一個周期，分別在第1、8、15天給葯；而idelalisib為口服片劑，每日兩次。由於兩者之間的監測存在差異，需要對臨床上其他藥物的指導原則進行臨床判斷。對於copanlisib，指南推薦對任何血壓升高至150/90 mmHg的劑量暫停使用，直到連續兩次間隔至少15分鐘的血壓測定降低至150/90 mmHg以下。對於血壓值在150/90毫米汞柱或更高的劑量，需要降壓治療的患者，處方信息上建議考慮減少劑量；如果有危及生命的後果，建議停用copanlisib。
其他在研PI3K抑製劑類藥物也可以採用每天口服的方式，而不是每周一次；同時可以參考其他靶向藥物的建議指南，如某些血管生成抑製劑類藥物。治療開始前應控制血壓＜140/90 mmHg，並在治療的第一周進行監測。對於2級(140 - 159/90 - 99毫米汞柱)PI3K抑製劑相關的高血壓，建議用適當的藥物進行降壓治療，同時考慮到病人可能有其他的併發症。對於3級高血壓(>160/100 mm Hg，但沒有證據表明存在末端器官損傷或危及生命的後果)，應在早期開展降血壓治療(不晚於1周)。嚴重高血壓(>200/110毫米汞柱)或有證據表明存在末端器官損傷時，應立即停止該類藥物治療，並考慮住院治療，直到血壓得到控制。血壓控制目標還應考慮到任何已有的併發症(如冠狀動脈疾病、糖尿病)和嚴重的血小板減少症，這些患者易患高血壓性腦出血。
其他管理策略，包括監測蛋白尿或其他終末器官損害的跡象，家庭血壓監測以及排除其他原因的高血壓(如輸液反應等也應考慮。
高血糖症：
高血糖症已經出現在一些藥物的使用過程中，特別是PI3Kα/δ抑製劑copanlisib(靜脈注射)和廣譜抑製劑buparlisib(口服)。對於一款藥物，一旦獲得美國FDA批准，就可能會提供一些基於臨床試驗經驗的具體指導原則。在FDA提供的處方信息中，當患者pre-dose空腹血糖濃度≥200 mg/dL時，應暫停使用copanlisib。如果pre-dose或post-dose血糖水平≥500 mg/dL，初次發生時copanlisib劑量應從60mg降低至45mg，第二次發生時從45mg降低至30mg，此藥物量時如果血糖濃度持續升高，則應停止藥物使用。
對於啟動一項與高血糖症相關的PI3K抑製劑類藥物研究和使用前，其他一般性的指導原則包括篩選排查有糖尿病病史或胰島素抗性的患者。在我們的經驗中，如果病人有糖尿病，他或她的血糖應試驗人員與病人的初級保健醫生或專家共同管理。並且血糖不受控制的糖尿病患者，通常不適合參與具有高血糖併發症的PI3K抑製劑類藥物研究。在應對毒副作用的過程中，PI3K抑製劑的劑量減少是具有藥物特異性的。如果有其他合適的FDA批准的藥物，也可以考慮更換其它類別的PI3K抑製劑藥物乃至藥物類別。
神經精神系統影響：
焦慮、抑鬱等精神系統效應已被觀察到出現於PI3K抑製劑藥物的使用中，特別是buparlisib。根據經驗，絕大多數不良效應具有可逆性，且通常是輕微到中度的情緒改變，許多受影響的患者具有抑鬱和/或焦慮的發病史。在藥物使用前，應注意篩查患者的精神病史，特別注意具有雙相障礙或抑鬱症史的患者。另外，患者還應例行檢查情緒的變化，以及自殺等的想法。
如果患者經歷2級或更高的情緒或神經精神癥狀，則應暫停使用PI3K抑製劑，由精神科醫師進行評估，並考慮開始適當的精神藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑製劑。對於產生自殺或殺人意念的患者，應立即進行精神評估。
總結
PI3K抑製劑類藥物已成為惡性血液病治療的重要策略之一，但由於對非惡性細胞PI3K信號通路的抑制，用藥過程中也出現了很多不尋常的毒性效應。因此，對於該信號通路機制、成員異構體以及不同異構體的組織分布差異的了解，將有助於醫生預判藥物可能的毒性。目前僅有PI3Kδ抑製劑idelalisib及copanlisib獲得FDA批准上市，針對PI3K各亞型的多種藥物正處於三期臨床研究階段。對不同抑製劑毒性譜的了解，有助於幫助臨床醫生在了解患者併發症及先前PI3K抑製劑不耐受的情況下，確定哪種抑製劑對該患者可能會具有最好的耐受性。隨著其他新型PI3K抑製劑類藥物的出現，預測和篩選與這些藥物相關的預期中和意外毒性變得非常重要。
縮略詞表：
GSK-3：glycogen synthase kinase 3
mTOR：mammalian target of rapamycin
NF-kB：nuclear factor kappa B
PI3K：phosphatidylinositol 3-kinase
PIP2：phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate
PIP3：phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate
CLL：chronic lymphocytic leukemia
FL：follicular lymphoma
SLL：small lymphocytic lymphoma
參考文獻：
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5.Idelalisib: First-in-Class PI3KDelta Inhibitor for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia, Small Lymphocytic Leukemia, and Follicular Lymphoma. Clin Cancer Res. 2015 Apr1;21(7):1537-42. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2034.
6.葯渡數據。
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