NEJM最新研究支持奧希替尼一線治療EGFR突變非小細胞肺癌
【編者按】《新英格蘭醫學雜誌》2018年1月11日發表論著《奧希替尼在未經治療的EGFR突變型晚期非小細胞肺癌中的應用》（Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer），《NEJM醫學前沿》將於1月18日在其app和官網發表該文的中譯全文。在此，我們邀請北京大學分子醫學研究所兼職教授張小林撰寫述評，解讀該項臨床研究。
張小林
迪哲醫藥；北京大學分子醫學研究所
一代EGFR-TKI的安全性和有效性已經在臨床上得到了很好的證明，臨床醫生們對怎樣合理使用一代EGFR-TKI和處理有關副作用也積累了很多經驗。但是，約一半的一代EGFR-TKI治療失敗的患者會產生T790M突變。靶向T790M突變的第三代EGFR-TKI奧希替尼應運而生，AURA試驗證明了它的良好療效，其PFS達10.1個月，比對照組培美曲塞-鉑類雙葯聯合化療的4.4個月有顯著提高[1]。基於AURA結果，奧希替尼在世界多個國家被批准用於T790M陽性的非小細胞型肺癌。
2018年1月11日發表的雙盲、多中心、3期臨床試驗FLAURA則把奧希替尼推到了一線[2]。FLAURA結果表明，在既往未經治療的EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，奧希替尼組中位PFS達到18.9個月。與對照組（吉非替尼250 mg，每日1次；或厄洛替尼150 mg，每日1次）相比，奧希替尼組的疾病進展風險降低54%。和以前的結果相似，對照組的PFS是10.2個月。奧希替尼的安全性比一代EGFR-TKI更有優勢，三級以上的副作用比一代EGFR-TKI要低。
FLAURA結果顯示奧希替尼比吉非替尼和厄洛替尼作為一線治療有很大的優勢。按照目前的指南，一線用一代EGFR-TKI，PFS是10個月左右。治療失敗後，若能檢測到T790M突變，則採用奧希替尼作為二線治療，患者PFS也在10個月左右。患者的總PFS有20個月，和奧希替尼一線效果相差無幾（18.9個月）。但吉非替尼和厄洛替尼一線治療後，尚有一半左右的患者是T790M陰性。對於這些患者，化療是二線的唯一選擇，而總PFS就只有14個月了。況且，這些患者還要忍受化療的毒副作用。因為目前尚無法預測哪位患者會產生T790M突變，選擇奧希替尼作為一線治療是更合理的方案。
一個臨床急需要回答的問題是，奧希替尼治療失敗後怎麼辦？從已有的數據來看，奧希替尼一線和二線的抗藥機理很可能有所不同[3]。我相信這會是未來臨床和基礎研究的一個重要方向。最近發表的ADJUVANT結果顯示EGFR-TKI輔助治療效果顯著[4]。如何把奧希替尼的應用推向更早也會是臨床研究的一個熱點。
利益衝突聲明：本文作者於1998至2017年在FLAURA試驗申辦方阿斯利康工作。他目前工作於阿斯利康參與投資的迪哲醫藥。
專家介紹
張小林博士在美國俄勒岡州立大學獲得分子遺傳學博士學位，之後在哈佛大學癌症中心和波士頓大學生物分子工程研究中心進行學術研究工作。1998年，加入阿斯利康波士頓研究中心，領導阿斯利康全球腫瘤轉化科學。2006年，回到上海，負責阿斯利康中國創新研發中心建立和管理。在他的帶領之下，中國創新中心在腫瘤、心血管和代謝，以及呼吸道疾病方面建立了從臨床前到臨床二期的新葯研發產品線。2017年10月，張小林博士創建迪哲醫藥，並任首席執行官。以第一作者或通訊作者在Nature、Science和其它科學刊物上發表過多篇文章，擁有多項新葯發明專利。
參考文獻
[1] Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al. Osimertinib or platinum–pemetrexed in EGFR T790M–positive lung cancer. N Engl J Med 2017;376:629-40.
[2] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:113-25.
[3] Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med 2015;21:560-2.
[4] Zhong WZ,Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA (N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2017;19:139-148.
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