新經自然腔道內鏡手術在感染性胰腺壞死中的治療進展
導讀：急性胰腺炎是常見的內科急症，從病理學上可分為間質水腫性胰腺炎和壞死性胰腺炎，後者約佔20％，預後不佳，死亡率達8％～39％。其中約2/3的壞死性胰腺炎可保持無菌性壞死，不需要有創干預；另外1/3的患者可繼發壞死組織感染，出現感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis， IPN），或稱胰腺膿腫。IPN主要發生於急性胰腺炎後期（4周後），可繼發嚴重的膿毒血症甚至多臟器衰竭，是急性胰腺炎患者的主要死因之一。
IPN的發生一般認為與腸道細菌移位有關，胰周大量壞死、滲出導致腸麻痹、腸道功能紊亂，引起小腸細菌過度生長；腸壁水腫、血流灌注不足增加腸黏膜通透性，從而引發腸道菌群移位繼發IPN。既往通過手術對胰腺壞死組織進行清創是治療IPN的絕對適應證，但開放手術存在著較高的併發症發生率及死亡率，文獻報道實施外科清創手術總體病死率高達11.4％，特別是在發病4周以內實施開腹清創死亡率可高達20.3％。外科手術因創傷大、併發症多、死亡率高，已逐漸被一些微創的非手術治療方法所取代。針對IPN的治療方式的選擇是目前IPN治療領域的研究重點，本研究就新經自然腔道內鏡手術（natural orifice transluminal endoscopic surgery， NOTES）應用於IPN的治療進展進行綜述。
一、新NOTES技術的興起
NOTES概念的提出已近20年，利用該技術可經自然腔道（食管、胃、大腸、膀胱等）置入軟式內鏡，對腹腔或胸腔臟器進行診斷性或治療性操作，具有微創、體表無疤痕的特點。多年來的研究表明，與腹腔鏡外科相比，傳統NOTES無顯著優勢，該技術研究和應用的熱潮趨於平靜和理性。近年來，隨著治療性內鏡技術的發展和創新，更多疾病成為內鏡治療的適應證，如經口內鏡下肌切開術、經口內鏡下幽門肌切開術、超聲內鏡引導下IPN引流清創術、胰腺假性囊腫引流術等。上述手術方式既繼承了傳統NOTES使用內鏡作為診療工具、建立手術通路短的核心本質，又在此基礎上有所創新和提高，可將其統稱為新NOTES技術。近年來的研究表明，通過以新NOTES為代表的微創手段進行胰周壞死組織的清創引流，可顯著改善IPN的療效。
二、NOTES治療IPN介入方式的選擇
1. 內鏡下穿刺引流術
1975年Rogers等首次介紹常規內鏡下穿刺引流（conventional transmural drainage， CTD）的概念。首先在內鏡下觀察胰腺膿腫壓迫胃壁引起的壓跡，然後運用透壁穿刺技術穿刺，建立膿腫和胃壁的通道，推入導絲進入膿腔內，然後擴張竇道，最後放置一根或者多根塑料支架達到持續引流的目的。1989年一項為期7年的隨訪研究首次對CTD進行大規模系列評估，該研究納入33例接受內鏡下經胃壁穿刺或者經十二指腸壁穿刺的患者，總體成功率為82％，複發率達12％，併發症發生率為2％。這項技術的局限性在於必須找到膿腫壓迫胃壁或者十二指腸壁的壓跡，對於未壓迫胃壁或者十二指腸壁形成壓跡的膿腫無法進行穿刺。實際上42％～48％的胰周積聚物並未壓迫胃壁形成壓跡。不過，隨著超聲內鏡技術的出現和發展，最終克服了CTD的局限性。1996年Wiersema報道第一例完全藉助超聲內鏡引流的病例。超聲內鏡引導下透壁穿刺引流（EUS-guided transmural drainage， ETD）的開展，從真正意義上實現了內鏡下穿刺引流的技術。ETD通過多普勒超聲能夠識別和避開大血管，大大減少了出血的風險，還能夠實時測量胃壁和囊腔之間的距離，選擇不同型號的引流導管或者支架，從而保持有效引流。另外它還能夠識別感染性壞死內有無固體壞死物成分，確定引流的方式，更重要的是ETD能夠穿刺未形成壓跡的感染性壞死，大大拓寬了穿刺引流的適應證。
2. 內鏡下金屬支架置入術
傳統的ETD引流主要放置直徑較小的塑料支架或者留置鼻囊腫引流管沖洗，引流通道較小，容易造成引流不充分，只適合膿液的引流，對於大量壞死組織的膿腫效果欠佳。全覆膜自膨式金屬支架（fully-covered self-expanding metal stents， FCSEMS）的出現一定程度上改善了引流不暢的問題，文獻報道超聲內鏡引導下放置FCSEMS引流IPN可以減少內鏡重複操作的需求，提高治療成功率，減少引流時間。最近的一項回顧性研究觀察了211例患者（胰腺假性囊腫患者佔53％、胰腺膿腫患者佔47％）放置FCSEMS的臨床療效，發現成功放置支架的患者佔97％，其中短期和長期臨床成功率分別為94％、85％，併發症發生率達21％（感染11％、出血7％、穿孔和支架移位3％），胰腺膿腫的長期臨床有效率為82％。IPN引流最初應用的是膽道FCSEMS，雖然支架內徑較大，能夠提供較好的引流效果，但是支架內徑還不足以讓內鏡通過。後來出現的食管FCSEMS內徑更大，能夠允許內鏡通過支架到達壞死囊腔內。Trikudanathan等使用食管FCSEMS對10例IPN患者實施引流，平均行3次內鏡清創，有效緩解率可達90％，長期隨訪發現2例患者因為支架移位和堵塞導致感染加重。文獻報道食管FCSEMS的引流經驗相對較少，而且支架移位發生率並不低。不過雙蘑菇頭金屬支架的出現使支架移位的可能性降至最低，很有可能替代食管支架應用於IPN的引流。這種新型支架兩端凸起類似蘑菇頭，兩端直徑為21～24mm，支架管腔的直徑為10～15mm，這樣可以減少支架移位的風險。雙蘑菇頭支架的內徑足夠大，可以允許內鏡通過，從而內鏡可以進入膿腔進行清創。
3. 經胃內鏡下壞死組織清除術
上述兩種技術均不是真正意義上的NOTES，因為均屬被動引流法，用NOTES技術治療IPN必須實現內鏡的「自由」探索，並且發揮出內鏡清除壞死組織的優勢。對於IPN單純依靠支架引流很難引流徹底，容易形成殘餘膿腔導致病情遷延不愈，因此如何能夠徹底清除壞死組織顯得十分重要。隨著內鏡技術的發展，出現了內鏡直視下壞死組織清除術（direct endoscopic necrosectomy， DEN）。該技術首先在超聲內鏡引導下使用19G細針經胃壁穿刺膿腫，確認在位後經穿刺針置入0.035英寸導絲，然後進行造瘺，置入10F或6F造瘺套管，使用擴張氣囊擴張竇道直徑至8mm，最後放置2個或更多個7F雙豬尾塑料支架和6F鼻囊腫引流管，用1L生理鹽水24h持續沖洗鼻囊腫引流管；幾天後使用擴張球囊將竇道擴張至15～18mm，擴張成功後可在內鏡下利用活檢鉗、圈套器、鼠齒鉗等器械清理壞死組織，還可以注水沖洗膿腔。DEN可間隔幾天重複進行，每次DEN結束後可放置多個7F雙豬尾塑料支架進行引流，直到除去大部分壞死組織。DEN是一類經胃的NOTES，符合NOTES經自然腔道路徑的定義，因此可稱之為「狹義」的新NOTES技術。對於放置金屬支架後難以實現有效引流的IPN患者，可以再次通過上述DEN手段進行壞死組織清除，也屬於新NOTES技術的範疇。
4. 經皮內鏡下壞死組織清除術（percutaneous endoscopic necrosectomy， PEN）
與DEN相比，PEN有著更廣闊的應用前景。PEN相較DEN有幾大優勢：不需經驗豐富的超聲內鏡技術、在體外可以直視內鏡的操作、內鏡操作空間大、體表竇道閉合比胃壁竇道閉合容易。PEN的前提是先行經皮穿刺引流，待竇道成熟以後逐級擴張竇道至28～30F，然後沿竇道留置外套管（如腹腔鏡的通道），內鏡通過外套管和竇道進入膿腔清除壞死組織，可以邊沖洗邊清除壞死組織。PEN與視頻輔助腹膜後清創（videoscopic assisted retroperitoneal debridement， VARD）比較類似，VARD一般都由外科進行，通常使用腹腔鏡、經皮腎鏡、膀胱鏡等硬鏡操作。PEN則使用軟式常規內鏡，鏡身活動度大，更加靈活，更容易沿竇道進入膿腔，尤其是對於一些硬鏡難以抵達的腔隙更有優勢。一項來自印度的研究表明，即使在清醒鎮靜條件下也可以安全有效地實施PEN，該研究中15例患者接受治療，14例平均行5次經皮內鏡清創引流後好轉，2例出現輕度不良反應，1例轉外科手術後因器官衰竭而死亡。上海長海醫院消化內科急性胰腺炎小組回顧性分析2015年以來6例IPN患者行PEN數據，發現6例共計行13次PEN治療，均好轉出院，其中1例出現胰瘺，經治療後好轉，無嚴重併發症發生。PEN有其獨特優勢和安全性，不過需要進行多中心大樣本的對照研究進一步明確有效性和安全性。
三、新NOTES治療IPN的臨床策略
內鏡下的穿刺引流我們稱之為內引流，而經皮穿刺引流則為外引流，如何選擇引流方式則是根據IPN的膿腔位置確定。如果膿腔靠近胃壁/十二指腸壁可選擇內引流，靠近體表距離胃壁/十二指腸壁位置較遠時考慮外引流。內引流時對位於胰腺體部或尾部的IPN，經胃途徑通常是最佳的，而局限於胰頭部的膿腔可以選擇經十二指腸壁穿刺。外引流的途徑一般選擇經後腹膜路徑比較安全，引起腹腔感染的概率較小。當然如果膿腔靠近前腹壁，也可以選擇經腹腔穿刺。
IPN應進行穿刺引流，但是何時進行介入引流尚存在爭議。有報道提出推遲至胰腺炎初次發病後2周干預，可減少介入相關併發症發生並有效降低死亡率，情況允許下推遲4～6周則更加理想。最近有研究指出感染性壞死的所有介入操作盡量推遲進行，直到壞死組織包裹完全。病程早期胰周滲出、壞死尚未包裹，此時進行介入操作可能導致感染擴散，但是如果出現嚴重的膿毒血症或病情進展迅速，還是推薦儘早穿刺引流。
2006年荷蘭急性胰腺炎研究小組進行了一項多中心隨機對照試驗（PANTER實驗），納入的88例患者隨機分成微創升級治療組和開腹清創組。微創升級治療組第一階段選擇經皮穿刺引流或內鏡下穿刺引流，72h後複查增強CT進行臨床評估，依據引流情況可直接進入第三階段或者在第二階段再次進行穿刺置管引流；72h後再次評估，如果引流仍得不到有效改善的話，推薦進行第三階段——VARD。2010年，新英格蘭雜誌發表了他們最終的實驗結果，與開腹壞死組織清除術相比，微創性升級療法降低了複合終點（嚴重併發症或死亡）的發生率，該研究為當前胰腺壞死感染的微創治療提供了重要的循證醫學證據。2013年荷蘭開始一項為期4年的多中心隨機臨床對照研究，觀察內鏡微創升級治療和外科清創升級治療的療效。內鏡微創升級治療首先進行內鏡下穿刺引流並置入2根7F雙豬尾塑料支架和1根鼻囊腫引流管，72h後複查增強CT評估，引流效果不佳的進入第二階段——DEN（如前所述），72h後重新評估，清理效果不佳的可以重複多次進行；外科清創升級治療首先進行經皮穿刺置管引流（14～20F引流管），優先選擇左側腹膜後路徑，可以放置多根引流管改善引流，72h後複查CT評估，引流不佳進入VARD。VARD首先在經皮穿刺引流管竇道做5 cm皮膚切口，擴張竇道後沿竇道進入囊腔，在視頻直視輔助下，利用長抓鉗清除壞死組織，最後放置2根大孔道引流管用生理鹽水24h持續灌洗。根據引流情況，VARD可以重複進行。如果無合適的路徑進行VARD，則直接轉外科開腹清創手術。VARD或微創腹膜後胰腺切除術（minimally invasive retroperitoneal pancreatectomy， MIRP）利用經皮導管引流形成的竇道為導向，將腹腔鏡沿腹膜後進入膿腔，在直視下進行清創和灌洗。與開腹清創術對比，VARD和MIRP應用於胰腺膿腫引流，明顯降低了併發症發生率和死亡率。基於目前的循證醫學證據，現在多數中心對於急性壞死性胰腺炎、胰周感染壞死物的引流清創推薦使用微創清創（VARD、MIRP或DEN），外科手術應該避免或者盡量延遲，當微創介入無效或者出現併發症時可以考慮外科手術。
四、併發症及處理原則
IPN行開腹手術的常見併發症有多臟器衰竭、穿孔、傷口感染、出血、胰瘺、腸瘺和腹壁疝等。以新NOTES為代表的內鏡下微創手術創傷相對較小，主要的併發症是出血和穿孔。出血通常為穿刺部位的滲血，在穿刺或擴張的時候發生，一般情況下可自行止血；操作過程中穿刺部位持續的出血可以通過內鏡下稀釋腎上腺素注射、球囊壓迫、止血夾和電凝止血等控制出血。術前超聲內鏡檢查避開血管選擇穿刺部位十分必要。感染性壞死在行內鏡下清創時也經常出現腔內出血，多為少量滲血，可自行停止，持續的出血可以行藥物止血或內鏡下止血。如果為動脈性出血則情況比較嚴重，需要立即開腹手術止血或行動脈栓塞術止血。穿孔同樣可以發生於穿刺部位或者壞死組織腔內，穿刺部位的穿孔發生於穿刺後造瘺時，或在膿腔壁和胃壁/十二指腸壁距離較遠時發生，一般可以通過金屬鈦夾夾閉和置入覆膜金屬支架解決。壞死組織腔內出現穿孔則比較嚴重，通常需要中轉外科手術治療。腔內的出血和穿孔一般與內鏡視野不良和操作不慎有關，因此在行DEN時保持良好的內鏡下視野十分重要，在操作時要多衝洗壞死組織，充分暴露壞死組織後再操作，操作時應小心謹慎，手法輕柔。空氣栓塞是比較罕見的併發症，有文獻報道DEN後出現了空氣栓塞，原因可能為使用空氣作為注氣系統。在DEN操作時使用CO2注氣可以避免空氣栓塞的發生。
總之，以新NOTES為代表的微創技術應用於IPN治療有其獨特的優勢，循證醫學證據也表明，相對於開腹手術其可以明顯降低嚴重併發症的發生率和死亡率。以新NOTES為代表的微創技術為IPN的治療開闢了一條新的途徑。
轉自：醫脈通消化科
來源：謝沛,杜奕奇,王東,李兆申.新經自然腔道內鏡手術在感染性胰腺壞死中的治療進展[J].中華消化內鏡雜誌,2017,34(10):756-757.
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