《自然》重磅：諾獎加持的生物鐘這次牛大了！調節生物鐘蛋白，可以將癌細胞活活餓死｜科學大發現

前兩天有個新研究，說值夜班的女性易得乳腺癌，奇點糕一下子就想到了2017年諾貝爾生理醫學獎生物鐘。生物鐘可老重要了，人體宏觀上的生物鐘管著我們啥時候睡覺啥時候起床，細胞自己也有個小生物鐘，管它啥時候吃飯啥時候消化呢！

當然了，吃飯消化只是奇點糕的一個比喻，實際上，生物鐘參與的是細胞的增殖、代謝、對炎症和DNA損傷的反應[1]。有好多研究都證實，這些過程的紊亂與癌症的發生有關[2]。那麼反過來想，調節生物鐘，是不是可以作為抗癌的一種手段呢？

本周《自然》雜誌刊登了SALK研究所Satchidananda Panda團隊的一項最新成果，使用藥物激活關鍵的生物鐘蛋白，能夠「封殺」多種癌細胞的能量獲取途徑，讓它自己「餓死」[3]。這種抗癌效果對惡性腫瘤和癌前細胞都有，並且不影響正常細胞。在小鼠體內，這種方法對惡性膠質瘤的治療效果與現行的金標準替莫唑胺一致，更厲害的是沒有毒性！

Satchidananda Panda教授

實驗中涉及到的兩個生物鐘蛋白是核激素受體REV-ERBα和REV-ERBβ。這兩種蛋白是掌管細胞能量來源的蛋白，負責脂質的合成和自噬[4]。在一天的24個小時里，有一半的時間REV-ERBs保持著低水平，這時細胞能夠獲取營養物質；在剩下的時間裡呢，REV-ERBs水平升高，對這兩個通路進行了阻止，使得細胞不會營養過剩。

但是健康的細胞該吃吃，該休息休息，癌細胞可不一樣。為了快速增殖擴大領地，癌細胞無時無刻不在瘋狂「進食」，特別依賴脂肪合成和自噬來生長。與此相對的，癌細胞中也有REV-ERBs，但是它們特別低調，根本無心工作。

那麼激活REV-ERBs是不是能夠減緩癌細胞的生長呢？

Panda教授團隊借用了兩種已經開發出來的REV-ERBs激活劑，SR9009和SR9011。在培養皿里，他們嘗試了一系列癌細胞。比如說T細胞白血病、乳腺癌、結直腸癌、黑色素瘤和惡性膠質瘤。在每個細胞系裡，REV-ERBs激活劑都成功殺死了大部分癌細胞，而且正常細胞完全不受影響。

這些癌細胞涵蓋了HRAS、KRAS、BRAF、PTEN缺失、β-catenin等常見的致癌突變，說明這種治療方法的抗癌效果是廣譜的。這也挺有道理的，畢竟不管是什麼癌，都需要大量攝取能量。

左：未經處理的癌細胞

右：REV-ERBs激活劑處理後癌細胞顯著減少，綠色熒光顯示細胞正在凋亡

從致癌突變到真的癌變是一個漸進的過程，那些已經突變了、但是並沒有瘋狂增殖的細胞我們就叫它癌前細胞。這種細胞也是依賴自噬獲取能源的。研究者發現，REV-ERBs激活劑對癌前細胞依舊有效。這意味著REV-ERBs激動劑不光能幹掉在發展的癌細胞，還能夠抑制癌細胞的「萌芽」，把它們扼殺在搖籃里。

這種賊拉令奇點糕激動的效果，居然真的是靠「餓」癌細胞實現的！

癌細胞的生長高度依賴脂肪的合成，這個過程中有兩個十分關鍵的酶，脂肪酸合成酶（FAS）和硬脂醯CoA去飽和酶1（SCD1）。現在有一些治療癌症的藥物就是通過抑制FAS和SCD1實現的[5]。而REV-ERBs激活劑的使用恰恰減少了這兩種酶的表達。

癌細胞著急發展，需要的能量太多了，光靠合成脂肪還不夠，癌細胞要依靠自噬來「回收」一些營養物質才能度日，正常細胞不餓到彈盡糧絕是不會這麼乾的[6]。所以也有一種思路是通過抑制自噬來治療癌症。但是現在普遍使用的自噬抑製劑氯喹，這個副作用實在是太大啦，臨床上根本沒法用[7]。

不過自噬呢，恰恰好也受生物鐘控制，管理它的就是REV-ERBα[8]。研究者檢測了使用REV-ERBs激活劑時的自噬水平，發現標誌物LC3B有所降低，自噬小體也減少了，一系列與自噬相關的基因都下調了，可見自噬過程確實被抑制了。

進一步研究發現，能量不足啟動了癌細胞的凋亡程序，確確實實地讓它自己餓死了。

哎，一說凋亡，關鍵的凋亡蛋白p53，在近半癌症中都是缺失的，這會不會對REV-ERBs激活劑的治療效果有影響呢？

結果令人興奮，REV-ERBs激活劑誘導的凋亡與p53誘導的凋亡是兩套獨立的程序，也就是說REV-ERBs激活劑作用不受p53影響。

這麼看來，REV-ERBs激活劑真是一種很厲害的抗癌藥物啊！趕緊請小鼠來試一試！

在癌種上，研究者選擇了惡性膠質瘤（是的，REV-ERBs激活劑還能穿過血腦屏障，令人感動到流淚）。穩妥起見，研究者做了兩組實驗，分別給小鼠注射了鼠源的癌細胞和人源的癌細胞。

令人大喜過望的是，兩組小鼠都效果良好，惡性膠質瘤的發展被明顯抑制，生存期延長，治療效果甚至能與目前的金標準替莫唑胺持平！而且替莫唑胺還有副作用呢~

小鼠腦部腫瘤（下）顯著縮小

小鼠生存期（綠）顯著延長

啊~越來越覺得厲害了~高選擇性、低毒性、還廣譜抗癌！硬要給REV-ERBs激活劑挑一個副作用的話，奇點糕覺得可能是……減肥？

REV-ERBs激活劑專利持有者在2012年發了一篇《nature》，主要是闡釋了REV-ERBs激活劑在能量代謝方面的影響[9]。嗯，吃胖的小鼠用了REV-ERBs激活劑都瘦了……

正如參與了本實驗的Inder Verma教授所說能量代謝是「活細胞所需要的基本要素」，「通過影響REV-ERBs，我們接觸到了細胞生長與增殖的核心，而且還有很多類似的方法來達到同樣的效果。」[10]

Verma教授準備繼續研究REV-ERBs激活劑對新陳代謝的影響，看看它是否會影響腸道菌群的代謝。Panda教授則要去尋找更多的生物鐘蛋白來治療癌症。

真期待！

編輯神叨叨

今天沒啥好叨叨的，大家隨便認識一下2017諾獎生物鐘的三位獲獎者吧

參考資料：

[1]Fu, L. & Lee, C. C. The circadian clock: pacemaker and tumour suppressor.Nat. Rev. Cancer 3, 350–361 (2003).

[2]Yu, E. A. & Weaver, D. R. Disrupting the circadian clock: gene-specifc e?ects on aging, cancer, and other phenotypes. Aging 3, 479–493 (2011).

[3] https://www.nature.com/articles/nature25170

[4] Bugge, A. et al. REV-ERBα and REV-ERBβ coordinately protect the circadian clock and normal metabolic function. Genes Dev. 26, 657–667 (2012).

[5]Currie, E., Schulze, A., Zechner, R., Walther, T. C. & Farese, R. V. Jr. Cellular fatty acid metabolism and cancer. Cell Metab. 18, 153–161 (2013).

[6]White, E. Deconvoluting the context-dependent role for autophagy in cancer.Nat. Rev. Cancer 12, 401–410 (2012).

[7]Rubinsztein, D. C., Codogno, P. & Levine, B. Autophagy modulation as a potential therapeutic target for diverse diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 11,709–730 (2012).

[8]Woldt, E. et al. REV-ERB-α modulates skeletal muscle oxidative capacity by regulating mitochondrial biogenesis and autophagy. Nat. Med. 19, 1039–1046(2013).

[9] https://www.nature.com/articles/nature11030

[10]https://www.salk.edu/news-release/salk-scientists-curb-growth-cancer-cells-blocking-access-key-nutrients/

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