使用fMRI技術探測大腦白質激活程度
關鍵詞：白質fMRI、胼胝體、血液動力學響應
1 研究背景
大腦有幾乎一半的組織屬於白質。這些白質纖維束為皮層間的功能連接提供了物理上的連接通路。目前，越來越多的研究開始關注諸如多發性硬化、痴獃等會導致大腦白質改變的疾病。希望通過對比、探索正常人及患者的白質差異，為臨床提供更多治療中樞神經系統疾病的途徑。
通常所說的功能磁共振成像（fMRI）技術多用於對大腦灰質的探索。這主要是因為腦白質中所產生的BOLD信號幅度相對灰質要小很多，不容易被fMRI技術所檢測和分析。即使有針對白質的fMRI研究，也由於其對技術和設備（如：採集的序列、場強等）的要求特殊而未被推廣。
現在針對白質的fMRI研究主要通過任務設計（斯佩里任務，Sperry task），探索大腦兩半球間通過胼胝體所進行的信息交換。Sperry task是在視野中（雙側）呈現包含文字或人臉的視覺刺激，通過檢測枕葉的fMRI信號，定位單側語言或者面部信息處理腦區，最後根據胼胝體提供的物理通路，檢測對側運動皮層的激活強度。
白質的血液動力學響應函數（hemodynamic response function，HRF）究竟和灰質的HRF是否一致目前還不清楚。部分研究認為白質和灰質的血液動力學響應屬同源，只是幅值較低；另一部分研究則認為白質的血液動力學響應不單幅值低，響應速度也較灰質慢。基於這一未解問題，來自加拿大的Courtemanche博士及其團隊著重研究了白質的fMRI信號。旨在（1）探索個體水平及組水平上的白質fMRI信號的變化；（2）探索白質的HRF模型，以便更有效的描述白質fMRI信號。
2 材料、方法
本研究共招募健康右利手志願者14名（男女各7名）。平均年齡24.4±2.4歲（年齡範圍20-29歲）。所有志願者均參與了Sperry task實驗，其中一個志願者由於對任務反應的準確率過低，被排除出研究樣本。詳細的實驗設計可以參考文獻1和2。
影像數據採集3D T1的結構像，體素大小：1x1x1 mm3；BOLD像，體素大小：3x3x3mm3，TR=2000ms。數據處理使用牛津大學開發的FSL軟體。使用MELODIC工具去除生理雜訊和偽影，使用FLIRT及FNIRT工具完成圖像配准，使用MCFLIRT工具完成頭動校正，BET工具完成非腦組織去除，最後對預處理後的數據進行半高寬（FWHM）為5mm高斯平滑處理及高通濾波處理（北京賽博爾提供FSL數據處理相關課程：第六屆磁共振數據處理提高班。詳見文末，歡迎諮詢）。統計分析使用一般線性模型（generalized linear model）。針對HRF的選擇，使用FLOBS（FMRIB"s linear optimal basis sets）構建HRF0到HRF3四個雙γ模型分別進行測試。其中，HRF0為最優的灰質HRF模型，其餘HRF1到HRF3的峰值時間依次比HRF0的峰值時間推遲1s，以便測試最適合白質的HRF模型。
通過FEAT工具包中提供的一階分析及二階分析工具，完成對BOLD信號的個體分析及組分析。所產生的z統計圖用於後續的研究。其中，在組分析過程中，需要提取灰白質中的一些感興趣區（ROIs）。這些ROI主要有：胼胝體（CC）、內囊（IC）、初級運動皮層（PMC）、輔助運動區（SMA）、小腦等。
3 結果
圖1展示的是在Sperry task中所激活的腦區，包括：小腦、枕葉上側及外側、顳枕梭狀回、額下回、運動區、運動前區以及胼胝體的中部（白質）。上述結果同先前的研究結果上是一致的。
圖1.基於HRF1所統計出的組水平激活腦區。左：胼胝體的正中矢狀位激活圖，藍色圓圈所示。右：灰質的軸位激活圖。其中S表示上、I表示下、A表示前、P表示後、R表示右、L表示左。
圖2展示的是不同HRF模型對胼胝體fMRI信號的敏感性。根據研究結果可知，相對於其他HRF模型，對於灰質最有效的HRF0模型也同樣適合與白質的分析。
圖2.基於不同HRF的組分析結果。(a)運用不同HRF所獲得的胼胝體的組分析激活結果，藍色圈內所示：(i) HRF-DG，即標準雙γ模型；(ii) HRF0；(iii) HRF1；(iv) HRF2。(b)四種不同HRF所獲得的激活結果疊加。紅色：HFR-DG，藍色：HRF0，綠色：HFR1；黃色：HRF2。圖2中的方向同圖1，此處不再贅述。
圖3展示的是不同HRFs下，灰質和白質的平均時間序列變化圖（以組塊為單位）。
圖3.不同HRFs下，灰質（SMA）的平均時間序列和白質（CC）的平均時間序列（實線）。箭頭表示的是SMA和CC信號的峰值響應時間。標準雙γ模型HRF：HRF-DG以及HRF2模型曲線圖表示為點線。
表1則總結了灰質和白質間以平均組塊時間為單位的血液動力學差異。從表中不難看出，灰質的HRF信號強度以及開始反應時間均高於白質。
表1八個志願者胼胝體中fMRI信號的HRF特點。*表示p
圖4展示的是相對標準的雙γ模型HRF，其他HRF模型在不同ROIs中的敏感性對比。這其中沒有HRF3的數據是因為在組水平上，使用HRF3並未得到經得起校正的激活腦區。
圖4.不同ROIs中，使用不同HRF分析得到的體素激活情況。所有的數量均是相對於標準雙γ模型的HRF。值大於1表示該HRF模型比標準雙γ模型HRF更敏感。從圖中不難看出，對於白質區域：胼胝體（CC）和內囊（IC），HRF-0模型比HRF-1和HRF-2模型更加敏感。同時，對所有的區域（不論灰白質），使用HFR-1和HRF-2模型均不同程度使得敏感性降低。
在對個體水平的研究中，有8名志願者（共13名志願者）的胼胝體（白質）在使用HRF-DG模型進行統計檢驗時出現顯著激活，Z>2.3。圖5展示了這8名志願者胼胝體具體的激活信息。
圖5.個體水平的胼胝體激活圖（藍色圓圈）。四種不同HRF的重疊，紅色：HRF-DG；藍色：HRF0；綠色：HRF1，黃色：HRF2。圖5中的方向同圖1，此處不再贅述。
4 結論
同許多針對白質的fMRI研究不同，Courtemanche及其團隊並沒有使用特殊的成像序列、更高場強的設備（4T）以及更具針對性的分析方法。相反，他們使用臨床常規的T2*序列、3T設備以及基於FSL的常規fMRI分析方法得到了同之前研究類似的結論。同時，Courtemanche還發現白質的HRF模型相比較灰質的HRF模型具有更晚的峰值響應時間（peak timing）及更早的onset slope。這預示著針對白質的fMRI研究可能需要特殊的HRF，以便進行更準確的分析。當然，本研究中存在樣本量小的缺點，後續研究需要招募更多的志願者做更加詳細和深入的白質fMRI分析。
5 參考文獻
1.Mazerolle, E.L., etal. 2008. Detecting functional magnetic resonance imaging activation inwhite matter: interhemispheric transfer across the corpus callosum. BMCNeurosci. 9 (84).
2.Gawryluk, J.R., et al. 2014. Does functional MRI detect activation in white matter? Areview of emerging evidence, issues, and future directions. Front. Neurosci.239, 8 (August).
3. Courtemanche, M.J., et al. 2018.Detecting white matter activity usingconventional 3 Tesla fMRI: An evaluation of standard field strength andhemodynamic response function. Neuroimage, 169: 145-150.
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